B12 Анкерманн и Цефзоксим Дж

Лечения дефицита витамина B₁₂ у взрослых:

• при его недостаточном поступлении с пищей, длительном нарушении сбалансированности питания (например, при строгой вегетарианской диете);
• при нарушении его всасывания вследствие синдрома мальабсорбции (вследствие недостаточной выработки внутреннего фактора), атрофии слизистой оболочки ЖКТ, применения некоторых лекарственных препаратов (например, ингибиторов протоновой помпы, блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов, метформина), при заболеваниях терминального отдела подвздошной кишки (например, целиакии), синдроме слепой кишки, после гастрэктомии или операции шунтирования желудка;
• при гиперхромной мегалобластной макроцитарной анемии, пернициозной анемии, а также других формах макроцитарной анемии.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к цефтизоксиму штаммами микроорганизмов:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• гонорея;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза;
• интраабдоминальные инфекции (исключая инфекции, вызванные энтерококками);
• септицемия;
• инфекции кожи и подкожных тканей (исключая инфекции, вызванные энтерококками);
• инфекции костей и суставов (исключая инфекции, вызванные энтерококками);
• менингит.

Цефтизоксим эффективен при лечении тяжелых инфекций, в т.ч. у ослабленных пациентов, пациентов со сниженным иммунитетом, нейтропенией, смешанных аэробно-анаэробных инфекций, устойчивых к другим цефалоспоринам и аминогликозидам.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, предпочтительно утром натощак.

Взрослым назначают по 1 таб. (1 мг цианокобаламина)/сут.

При тяжелых гематологических и неврологических симптомах рекомендуется парентеральное введение витамина В₁₂ до нормализации его уровня в крови.

В случае хорошей переносимости продолжительность лечения не ограничена. При достаточном всасывании из кишечника и продолжающемся дефиците витамина В₁₂ пероральный препарат витамина В₁₂ может назначаться пожизненно. Терапевтический эффект препарата должен подтверждаться регулярными обследованиями (см. раздел "Особые указания").

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью препарат можно применять в обычной дозе. При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется уменьшение дозы, следует регулярно контролировать концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Фармакокинетические данные и клинический опыт применения у пациентов с нарушением функции печени недоступны. Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции печени не была установлена.

Безопасность и эффективность препарата B₁₂ Анкерманн у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

В/м, в/в струйно (в течение 3-5 минут) или капельно. В/в путь введения предпочтителен у пациентов с бактериальной септицемией, ограниченным паренхимальным абсцессом (в частности интраабдоминальный абсцесс), перитонитом или другими тяжелыми или жизнеугрожающими инфекциями. Доза препарата, путь ведения должны определяться в зависимости от состояния пациента, тяжести течения инфекции и чувствительности микроорганизма.

Обычно доза препарата у взрослых составляет 1-2 г каждые 8-12 ч.

При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей - 500 мг каждые 12 ч в/в или в/м. При лечении инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, доза должна быть увеличена, поскольку многие штаммы Pseudomonas aeruginosa являются умеренно чувствительными к цефтизоксиму. В случае, если ответ на лечение не наступает в течение ближайшего времени, необходимо начать другую терапию.

При инфекциях других локализаций - 1 г каждые 8-12 ч в/в или в/м.

Тяжелые или рефрактерные инфекции - 1 г каждые 8 ч или 2 г каждые 8-12 ч в/в или в/м. При необходимости введения 2 г в/м доза должна быть разделена и введена отдельно в разные крупные мышцы.

Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза - 2 г каждые 8 ч в/в. В случае, если в качестве возбудителя подозревается Chlamydia trachomatis, необходимо дополнительно ввести антибиотики, эффективные в отношении Chlamydia trachomatis, поскольку цефтизоксим неактивен в отношении данного возбудителя.

Жизнеугрожающие инфекции - 3-4 г каждые 8 ч в/в. Имеется опыт введения доз до 2 г каждые 4 ч.

Для лечения неосложненной гонореи -1 г в/м однократно.

При нормальной функции почек дозы от 2 до 12 г в/в могут вводиться ежедневно, при бактериальной септицемии в/в введение в дозе 6-12 г обычно проводят в течение нескольких дней, после чего дозу постепенно снижают в соответствии с клиническим ответом и лабораторными показателями.

Детям старше 6 мес - 50 мг/кг/сут каждые 6-8 ч. При необходимости доза может быть увеличена до общей суточной дозы 200 мг/кг, но не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу у взрослых при лечении тяжелых инфекций.

При нарушении выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений клиренса креатинина (КК). После начальной дозы 500 мг или 1 г в/в или в/м необходимо снижение дозы в соответствии с данными, приведенными в таблице:

У пациентов, находящихся на гемодиализе нет необходимости в введении дополнительной дозы, однако введение препарата следует проводить (согласно таблице выше) в конце сеанса гемодиализа.

Для приготовления раствора для в/м инъекций содержимое флакона (1 г) растворяют 3 мл стерильной воды для инъекций.

Для приготовления раствора для в/в струйных инъекций содержимое флакона (1 г) растворяют 10 мл стерильной воды для инъекций. Приготовленный раствор можно вводить непосредственно в вену, либо через канюлю для введения парентеральных жидкостей. Для в/в капельного введения предварительно восстановленный раствор далее разводят в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, 5% или 10% растворе декстрозы (глюкозы), 5% растворе декстрозы и 0.9%, 0.45% или 0.2% растворе натрия хлорида, в растворе Рингера и Рингера лактата, 5% растворе натрия гидрокарбоната.

• гиперчувствительность к цианокобаламину или к любому из вспомогательных веществ;
• нарушение зрения, вызванное курением или употреблением алкоголя (табачно-алкогольная амблиопия) или воспаление зрительного нерва (ретробульбарный неврит) вследствие пернициозной анемии;
• дегенерация зрительного нерва;
• состояние, требующее детоксикации цианида (в этом случае следует принимать другие производные кобаламина).

• гиперчувствителыюсть (в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам);
• грудной возраст (до 6 мес).

С осторожностью: почечная недостаточность, псевдомембранозный колит, связанный с применением антибактериальных лекарственных средств, беременность, период лактации.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут проявляться в виде крапивницы, сыпи или зуда на больших участках тела; частота неизвестна - угревидная сыпь на коже.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза – риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Наиболее частые (более 1%, но менее 5%):

Аллергические реакции: сыпь, зуд, лихорадка.

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное повышение активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ).

Со стороны органов кроветворения: транзиторная эозинофилия, тромбоцитоз, ложноположительная проба Кумбса.

Реакции в месте введения: жжение, воспаление подкожной клетчатки, флебит (при в/в введении), боль, уплотнение, болезненность при надавливании, парестезия.

Менее частые (менее 1%):

Аллергические реакции: онемение и анафилаксия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение билирубина в крови.

Со стороны мочеполовой системы: транзиторное повышение в крови азота мочевины и креатинина; вагинит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (включая гемолитическую), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Витамин B₁₂ входит в состав простетической группы метилмалонил–коэнзим A-изомеразы, необходимой для превращения пропионовой кислоты в янтарную. Кроме того, витамин B₁₂ наряду с фолиевой кислотой участвует в образовании лабильных метильных групп, которые посредством процессов трансметилирования переносятся на другие метилакцепторные белки. Витамин B₁₂ влияет на синтез нуклеиновых кислот, особенно в процессах гемопоэза и клеточного созревания в целом.

В терапевтических целях витамин B₁₂ используется в виде цианокобаламина и/или гидроксокобаламина или гидроксоацетата. Все эти формы являются пролекарствами, которые в организме превращаются в активные формы – метилкобаламин и 5-аденозилкобаламин.

В организме человека витамин В₁₂ не синтезируется и поступает только с пищей. Богаты витамином B₁₂ печень, почки, сердце, рыба, устрицы, молоко, яичный желток и мясо.

Признаки дефицита

Снижение или отсутствие всасывания витамина В₁₂ с пищей, которое может существовать в течение нескольких лет, приводит к клиническим симптомам, если его содержание в плазме крови падает ниже 200 пг/мл. Гематологическим проявлением недостаточности является мегалобластная анемия. Неврологическая манифестация недостаточности витамина B₁₂ – расстройства периферической и центральной нервной системы. Явления полиневропатии могут сопровождаться повреждением задних столбов спинного мозга и комбинироваться с психологическими нарушениями. Ранними признаками дефицита могут быть неспецифические симптомы, например, слабость, бледность, парестезии рук и ног, нарушения походки, снижение физической силы.

Симптомы, вызванные недостаточностью витамина B₁₂, могут быть скорректированы только приемом витамина B₁₂. При введении высоких пероральных доз (1 мг/сут и более) может быть достигнута ремиссия и проводиться успешная поддерживающая терапия симптомов, связанных с дефицитом витамина B₁₂.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к широкому спектру бета-лактамаз (пенициллиназ и цефалоспориназ), включая бета-лактамазы I, И, III и IV типа по Richmond и ТЕМ типа, продуцируемые как грамположительными, так и грамотрицательными аэробами, а также анаэробами.

Обладает широким спектром действия, который включает различные аэробные и анаэробные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.

Грамположительные аэробы:

Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие и не образующие пенициллиназу).

Метициллин-резистентные staphylococci резистентны к цефалоспоринам, включая цефтизоксим.

Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие и не образующие пенициллиназу)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Цефтизоксим обычно неактивен в отношении большинства штаммов Enterococcus faecalis (ранее S.faecalis).

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter spp.

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (включая ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii (ранее Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri)

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Анаэробы

Bacteroides spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Цефтизоксим обычно активен в отношении нижеперечисленных микроорганизмов in vitro, но клиническая значимость этих данных неизвестна.

Грамположительные аэробы:

Corynebacterium diphtheriae

Грамотрицательные аэробы:

Aeromonas hydrophila

Citrobacter spp.

Moraxella spp.

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Providencia stuartii

Salmonella spp.

Shigella spp.

Yersinia enterocolitica

Анаэробы

Actinomyces spp.

Bifidobacterium spp.

Clostridium spp. (большинство штаммов Clostridium difficile резистентны)

Eubacterium spp. Fusobacterium spp. Propionibacterium spp. Veillonellaspp.

Всасывание витамина B₁₂ происходит двумя путями:

• активное всасывание в двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке в связанном состоянии с внутренним фактором Касла. Последующее поступление витамина B₁₂ в ткани осуществляется с помощью транскобаламинов, относящихся к группе плазменных бета-глобулинов;
• поступление витамина B₁₂ в кровоток независимо от внутреннего фактора путем пассивной диффузии через слизистую оболочку ЖКТ. Примерно 1-3% перорально поступившего витамина B₁₂ попадает в системный кровоток в линейной зависимости от дозы. Таким образом, при приеме в высоких дозах (1 мг/сут и более) всасывание в достаточном количестве происходит даже у пациентов с отсутствием внутреннего фактора.

При потребности в витамине B₁₂, превышающем физиологические значения (10 мкг/сут), все большую важность приобретает не связанное с внутренним фактором пассивное всасывание витамина B₁₂ (таблица 1).

Таблица 1. Количество всасываемого витамина В₁₂ в зависимости от дозы

С увеличением дозы повышается общее количество всасываемого витамина B₁₂ в абсолютном выражении.

Основным местом депонирования витамина B₁₂ является печень. Количество витамина В₁₂, используемого организмом для обеспечения суточной потребности, чрезвычайно низко и составляет около 1 мкг, с уровнем обмена в 2.5 мкг. Биологический Т_1/2 составляет примерно 1 год, таким образом, за сутки организм использует около 2.55 мкг витамина В₁₂, или 0.051% от общего запаса витамина в организме.

Витамин B₁₂ выводится преимущественно с желчью, и до 1 мкг реабсорбируется энтерогепатическим путем. Если из-за применения высоких доз, в особенности после парентерального введения, поступление витамина B₁₂ превышает способность организма к его накоплению, его избыток выводится с мочой.

При недостаточном потреблении витамина В₁₂ здоровым организмом через 3-5 лет развивается критический уровень, проявляющийся признаками дефицита витамина B₁₂.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях у животных признаки токсичности отсутствовали даже при применении в высоких дозах. Отсутствовало какое-либо отрицательное воздействие витамина В₁₂ на пре- и постнатальное развитие при применении у самцов и самок животных, а также тератогенный, мутагенный или канцерогенный эффекты.

C_max после в/м введения в дозах 0.5 и 1 г - 13.7 и 39 мкг/мл соответственно. ТC_max -1 ч. C_max после в/в введения в дозах 2 и 3 г - 110.9 и 174 мкг/мл соответственно, ТC_max - 10 мин. T_1/2 после в/м и в/в введения - 1.7 ч. Связь с белками крови - 30%. Через 2 ч после в/в введения в моче достигается концентрация более 6 мг/мл. Терапевтические концентрации достигаются в различных жидкостях и тканях организма: желчь, плевральная, перитонеальная, асцитическая и др. жидкости, кости, желчный пузырь, сердце, предстательная железа, матка; накапливается в слюне, желчи и спинномозговой жидкости. В небольших количествах проникает в грудное молоко.

Выводится почками в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче.

Беременность

Витамин B₁₂ распределяется практически во все ткани, включая плаценту. Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время беременности составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на плод или младенца.

Контролируемые клинические исследования применения высоких доз витамина B₁₂ у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не выявили прямого или косвенного отрицательного влияния в отношении репродуктивной токсичности.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период беременности.

Период лактации

Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время лактации составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на младенца.

Контролируемые клинические исследования у кормящих женщин не проводились.

Витамин В₁₂ выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрации в материнской крови. В нескольких исследованиях было показано отсутствие повышения или ограниченное повышение концентрации витамина B₁₂ в грудном молоке после введения с пищей 2-кратной дозы исходя из рекомендуемой суточной потребности у нормально питающихся женщин. Влияние значительно больших доз витамина B₁₂ на его концентрации в грудном молоке у правильно питающихся женщин не изучено.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период лактации.

Фертильность

Витамин B₁₂ необходим для поддержания фертильности у мужчин. В исследованиях у самцов крыс было выявлено негативное влияние дефицита витамина B₁₂ на разных стадиях развития на фертильность.

В проспективном когортном исследовании не было выявлено никакой связи между уровнями фолата и витамина B₁₂ и вероятностью успешной беременности.

Каких-либо негативных эффектов в отношении фертильности для препарата B₁₂ Анкерманн не ожидается.

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Пациентам с гематологическими и неврологическими симптомами дефицита витамина В₁₂ в связи с серьезностью заболевания и возможными последствиями вследствие неадекватного клинического ответа на терапию или несоблюдение пациентом режима лечения, необходим строгий контроль эффективности пероральной терапии. Через 7 дней после начала терапии рекомендуется оценить динамику симптомов заболевания, произвести подсчет ретикулоцитов, выполнить общий анализ крови (в т.ч. определить значения гемоглобина и гематокрита), а также контролировать средний объем эритроцитов. В дальнейшем оценку симптоматики, результатов общего анализа крови и среднего объема эритроцитов следует проводить каждые 4 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем, при хорошей приверженности к лечению - 1 раз в течение 6–12 месяцев. При подозрении на недостаточную приверженность к лечению может потребоваться более частый контроль эффективности терапии, коррекция дозы цианокобаламина или пути введения.

Поскольку избыток кобаламина выводится через почки, при почечной недостаточности витамин B₁₂ может накапливаться, особенно у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (требующей диализа). Для поддержания адекватной концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови необходимо регулярно определять концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови и корректировать режим лечения.

Витамин В₁₂ нельзя использовать для лечения мегалобластной анемии, вызванной исключительно дефицитом фолиевой кислоты.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с сопутствующим недостатком фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты может ослабить терапевтический ответ на лечение витамином В₁₂. У таких пациентов применение препарата B₁₂ Анкерманн должно сопровождаться лечением дефицита фолиевой кислоты.

Пациенты с дефицитом витамина B₁₂, у которых повышен риск развития атрофии зрительного нерва, не должны применять цианокобаламин для лечения дефицита витамина B₁₂. У пациентов с наследственной атрофией зрительного нерва (болезнь Лебера) при применении цианокобаламина отмечалось ускорение прогрессирования заболевания.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит лактозу (в виде моногидрата). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата B₁₂ Анкерманн не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Пациенты с аллергией на пенициллины могут иметь перекрестную повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

Как и другие цефалоспорины цефтизоксим неактивен в отношении Chlamydia trachomatis, поэтому в случае лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, когда в качестве одного из возбудителей подозревается Chlamydia trachomatis, необходимо добавить антибиотики, активные в отношении данного возбудителя.

В период лечения необходимо периодически осуществлять контроль функции почек.

До начала лечения цефтизоксимом необходимо провести лабораторное исследование для установления вида возбудителя и его чувствительности; лечение цефтизоксимом может быть начато до получения результатов этих исследований, однако в последующем должно быть скорректировано в соответствии с полученными результатами. В случае тяжелых инфекций цефтизоксим может применяться в комбинации с аминогликозидами.

После разведения препарат можно хранить при комнатной температуре в течение 7 ч, в холодильнике - 48 ч. Восстановленный раствор может приобретать желтоватую окраску, что не влияет на его активность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось.

Всасывание витамина В₁₂ может нарушаться при применении ингибиторов протоновой помпы (например, омепразола), блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидина), колхицина, аминогликозидов (например, неомицина), аминосалициловой кислоты, противоэпилептических лекарственных препаратов, солей калия, метилдопы, а также на фоне приема алкоголя.

При приеме пероральных контрацептивов, метформина и антипсихотических препаратов (таких как оланзапин и рисперидон) концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови может быть снижена.

Хлорамфеникол может ослабить действие витамина В₁₂ при анемии.

Длительное воздействие оксида азота может вызвать функциональный дефицит витамина В₁₂ и возможные серьезные неврологические побочные эффекты даже при нормальных значениях витамина В₁₂.

При одновременном применении с другими цефалоспоринами и аминогликозидами повышается риск нефротоксического действия.

Фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами (для восстановления препарата необходимо использовать только растворители, перечисленные в разделе «Способ применения и дозы»).

Витамин B₁₂ имеет широкий терапевтический диапазон. Симптомы отравления или передозировки неизвестны.

Лечение: при случайной передозировке при необходимости следует проводить симптоматическое лечение.