B12 Анкерманн и Ралотекс

Лечения дефицита витамина B₁₂ у взрослых:

• при его недостаточном поступлении с пищей, длительном нарушении сбалансированности питания (например, при строгой вегетарианской диете);
• при нарушении его всасывания вследствие синдрома мальабсорбции (вследствие недостаточной выработки внутреннего фактора), атрофии слизистой оболочки ЖКТ, применения некоторых лекарственных препаратов (например, ингибиторов протоновой помпы, блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов, метформина), при заболеваниях терминального отдела подвздошной кишки (например, целиакии), синдроме слепой кишки, после гастрэктомии или операции шунтирования желудка;
• при гиперхромной мегалобластной макроцитарной анемии, пернициозной анемии, а также других формах макроцитарной анемии.

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, предпочтительно утром натощак.

Взрослым назначают по 1 таб. (1 мг цианокобаламина)/сут.

При тяжелых гематологических и неврологических симптомах рекомендуется парентеральное введение витамина В₁₂ до нормализации его уровня в крови.

В случае хорошей переносимости продолжительность лечения не ограничена. При достаточном всасывании из кишечника и продолжающемся дефиците витамина В₁₂ пероральный препарат витамина В₁₂ может назначаться пожизненно. Терапевтический эффект препарата должен подтверждаться регулярными обследованиями (см. раздел "Особые указания").

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью препарат можно применять в обычной дозе. При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется уменьшение дозы, следует регулярно контролировать концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Фармакокинетические данные и клинический опыт применения у пациентов с нарушением функции печени недоступны. Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции печени не была установлена.

Безопасность и эффективность препарата B₁₂ Анкерманн у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза составляет 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве. Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут при приеме в течение 3-12 недель. Безопасность доз выше 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

В качестве дополнения к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут, при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу препарата можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной не более 15 мг/сут.

Длительность терапии арипипразолом по всем указанным выше показаниям не установлена; необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью дозу 30 мг назначают с осторожностью.

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Режим дозирования арипипразола для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования арипипразола для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза препарата должна быть уменьшена наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) доза арипипразола должна быть уменьшена, как минимум, наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть увеличена.

Режим дозирования не следует менять, если арипипразол назначают в качестве дополнительной терапии пациентам с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25%обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 доза арипипразола должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

Пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально доза арипипразола должна быть уменьшена наполовину, а потом увеличена до достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) доза арипипразола должна быть увеличена в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 доза арипипразола должна быть уменьшена до 10-15 мг.

• гиперчувствительность к цианокобаламину или к любому из вспомогательных веществ;
• нарушение зрения, вызванное курением или употреблением алкоголя (табачно-алкогольная амблиопия) или воспаление зрительного нерва (ретробульбарный неврит) вследствие пернициозной анемии;
• дегенерация зрительного нерва;
• состояние, требующее детоксикации цианида (в этом случае следует принимать другие производные кобаламина).

• повышенная чувствительность к арипипразолу и/или к вспомогательным веществам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или нарушения проводимости);
• у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию ортостатической гипотензии;
• у пациентов, страдающих судорожными припадками, с судорогами или с заболеваниями, при которых возможны судороги;
• у пациентов с повышенным риском гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме м-холиноблокаторов, обезвоживании из-за способности нейролептиков нарушать терморегуляцию);
• у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии из-за риска развития нарушения моторной функции пищевода и аспирации;
• у пациентов, страдающих ожирением или при наличии сахарного диабета в семейном анамнезе;
• у пациентов с высоким риском суицида (психотические заболевания, биполярные расстройства, большое депрессивное расстройство);
• у лиц в возрасте 18-24 лет в связи с риском развития суицидального поведения.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут проявляться в виде крапивницы, сыпи или зуда на больших участках тела; частота неизвестна - угревидная сыпь на коже.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза – риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, тахикардия; возможно - брадикардия, сердцебиение, инфаркт миокарда, удлинение QT интервала, остановка сердца, кровоизлияния, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, AV-блокада, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, флебит, экстрасистолия; редко - вазовагальный синдром, расширение сердца, трепетание предсердий, тромбофлебит, внутричерепное кровотечение, ишемия головного мозга; очень редко - обмороки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, потеря аппетита; часто - диспепсия, рвота; запор; возможно - усиление аппетита, гастроэнтерит, затрудненное глотание, метеоризм, гастрит, зубной кариес, гингивит, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные кровоизлияния, периодонтальный абсцесс, отек языка, недержание кала, колит, ректальные кровоизлияния, стоматит, изъязвления во рту, холецистит, фекалома, кандидоз слизистой оболочки рта, желчнокаменная болезнь, отрыжка, язва желудка; редко - эзофагит, кровотечение десен, воспаление языка, кровавая рвота, кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, хейлит, гепатит, увеличение печени, панкреатит, прободение кишечника; очень редко - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.

Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия, ангионевротический отек, зуд и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, судороги; возможно - боль в суставах и костях, миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, спазмы, бурсит; очень редко - увеличение активности КФК, рабдомиолиз, тенденит, тенобурсит, ревматоидный артрит, миопатия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, сонливость, акатизия; часто - головокружение, тремор, экстрапирамидный синдром, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, повышенное слюноотделение, враждебность, суицидальные мысли, маниакальные мысли, нетвердая походка, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром зубчатого колеса); возможно - дистония, мышечные подергивания, ослабление концентрации внимания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, пониженное/повышенное либидо, панические реакции, апатия, ослабление памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, дискинезия, синдром "беспокойных ног" (акатизия), миоклонус, подавленное настроение, повышенные рефлексы, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, гипотония, нарушение глазодвигательной реакции; редко - бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, сниженные рефлексы, навязчивые мысли, ЗНС.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, пневмония; возможно - астма, носовое кровотечение, икота, ларингит; редко - кровохарканье, аспирационная пневмония, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки носа, отек легких, легочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи, зуд, повышенная потливость, кожные изъязвления; возможно - акне, везикулобуллезная (пузырчатая) сыпь, экзема, алопеция, псориаз, себорея; редко - макуло-папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, боль в ушах; возможно - сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, воспаление среднего уха, катаракта, потеря вкуса, блефарит; редко - усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, глазные кровоизлияния, фотофобия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи; возможно - цистит, учащенное мочеиспускание, лейкорея, задержка мочеиспускания, гематурия, дизурия, аменорея, преждевременная эякуляция, влагалищное кровотечение, вагинальный кандидоз, почечная недостаточность, маточное кровотечение, меноррагия, альбуминурия, камни в почках, никтурия, полиурия, позывы к мочеиспусканию; редко - боли в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение в области мочеполовой системы, гликозурия, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), мочекаменная болезнь, болезненная эрекция.

Со стороны организма в целом: часто - гриппоподобный синдром, периферический отек, боли в грудной клетке, в шее; возможно - боли в области таза, отек лица, недомогание, светочувствительность, челюстные боли, озноб, скованность челюстей, вздутие живота, напряжение в груди; редко - боли в горле, скованность в спине, тяжесть в голове, кандидоз, скованность в области горла, синдром Мендельсона, тепловой удар.

Со стороны обмена веществ: часто - потеря веса, повышение уровня КФК; возможно - обезвоживание, отек, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипогликемия, жажда, повышенное содержание мочевины в крови, гипонатриемия, железодефицитная анемия, повышенный креатинин, билирубинемия, повышенный уровень ЛДГ, ожирение; редко - гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, цианоз, закисление мочи, гипогликемическая реакция.

Витамин B₁₂ входит в состав простетической группы метилмалонил–коэнзим A-изомеразы, необходимой для превращения пропионовой кислоты в янтарную. Кроме того, витамин B₁₂ наряду с фолиевой кислотой участвует в образовании лабильных метильных групп, которые посредством процессов трансметилирования переносятся на другие метилакцепторные белки. Витамин B₁₂ влияет на синтез нуклеиновых кислот, особенно в процессах гемопоэза и клеточного созревания в целом.

В терапевтических целях витамин B₁₂ используется в виде цианокобаламина и/или гидроксокобаламина или гидроксоацетата. Все эти формы являются пролекарствами, которые в организме превращаются в активные формы – метилкобаламин и 5-аденозилкобаламин.

В организме человека витамин В₁₂ не синтезируется и поступает только с пищей. Богаты витамином B₁₂ печень, почки, сердце, рыба, устрицы, молоко, яичный желток и мясо.

Признаки дефицита

Снижение или отсутствие всасывания витамина В₁₂ с пищей, которое может существовать в течение нескольких лет, приводит к клиническим симптомам, если его содержание в плазме крови падает ниже 200 пг/мл. Гематологическим проявлением недостаточности является мегалобластная анемия. Неврологическая манифестация недостаточности витамина B₁₂ – расстройства периферической и центральной нервной системы. Явления полиневропатии могут сопровождаться повреждением задних столбов спинного мозга и комбинироваться с психологическими нарушениями. Ранними признаками дефицита могут быть неспецифические симптомы, например, слабость, бледность, парестезии рук и ног, нарушения походки, снижение физической силы.

Симптомы, вызванные недостаточностью витамина B₁₂, могут быть скорректированы только приемом витамина B₁₂. При введении высоких пероральных доз (1 мг/сут и более) может быть достигнута ремиссия и проводиться успешная поддерживающая терапия симптомов, связанных с дефицитом витамина B₁₂.

Предполагается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5-НТ_1А-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5-НТ_2А-серотониновых рецепторов. Арипипразол в экспериментальных исследованиях на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высокой аффинностью в условиях in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5-НТ_1А- и 5-НТ_2А-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D₄-дофаминовым, 5-НТ_2С- и 5-НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и H₁-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием значительной аффинности к м-холинорецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с другими типами рецепторов, помимо дофаминовых и серотониновых.

Прием арипипразола внутрь в дозах от 0.5 до 30 мг 1 раз/сут здоровыми добровольцами в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂/D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой по данным позитронно-эмиссионной томографии.

Всасывание витамина B₁₂ происходит двумя путями:

• активное всасывание в двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке в связанном состоянии с внутренним фактором Касла. Последующее поступление витамина B₁₂ в ткани осуществляется с помощью транскобаламинов, относящихся к группе плазменных бета-глобулинов;
• поступление витамина B₁₂ в кровоток независимо от внутреннего фактора путем пассивной диффузии через слизистую оболочку ЖКТ. Примерно 1-3% перорально поступившего витамина B₁₂ попадает в системный кровоток в линейной зависимости от дозы. Таким образом, при приеме в высоких дозах (1 мг/сут и более) всасывание в достаточном количестве происходит даже у пациентов с отсутствием внутреннего фактора.

При потребности в витамине B₁₂, превышающем физиологические значения (10 мкг/сут), все большую важность приобретает не связанное с внутренним фактором пассивное всасывание витамина B₁₂ (таблица 1).

Таблица 1. Количество всасываемого витамина В₁₂ в зависимости от дозы

С увеличением дозы повышается общее количество всасываемого витамина B₁₂ в абсолютном выражении.

Основным местом депонирования витамина B₁₂ является печень. Количество витамина В₁₂, используемого организмом для обеспечения суточной потребности, чрезвычайно низко и составляет около 1 мкг, с уровнем обмена в 2.5 мкг. Биологический Т_1/2 составляет примерно 1 год, таким образом, за сутки организм использует около 2.55 мкг витамина В₁₂, или 0.051% от общего запаса витамина в организме.

Витамин B₁₂ выводится преимущественно с желчью, и до 1 мкг реабсорбируется энтерогепатическим путем. Если из-за применения высоких доз, в особенности после парентерального введения, поступление витамина B₁₂ превышает способность организма к его накоплению, его избыток выводится с мочой.

При недостаточном потреблении витамина В₁₂ здоровым организмом через 3-5 лет развивается критический уровень, проявляющийся признаками дефицита витамина B₁₂.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях у животных признаки токсичности отсутствовали даже при применении в высоких дозах. Отсутствовало какое-либо отрицательное воздействие витамина В₁₂ на пре- и постнатальное развитие при применении у самцов и самок животных, а также тератогенный, мутагенный или канцерогенный эффекты.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, при этом C_max в плазме крови достигается через 3-5 часов. Арипипразол в минимальной степени подвергается пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность таблеток арипипразола составляет 87%. Прием пищи с высоким содержанием жира не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d составляет 4.9 л/кг, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. При терапевтических концентрациях арипипразол и дегидроарипипразол более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами.

Метаболизм

Арипипразол в значительной степени метаболизируется в печени 3 путями: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется изоферментом CYP3A4. Арипипразол является основным действующим веществом в крови. При равновесном состоянии AUC дегидроарипипразола (основного метаболита) составляет примерно 40% AUC арипипразола в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 арипипразола составляет примерно 75 часов у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 и примерно 146 часов у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью.

После однократного приема внутрь меченного ¹⁴С арипипразола примерно 27% радиоактивности определяется в моче и примерно 60% - в кале. Менее 1% неизмененного арипипразола выводится с мочой и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у детей в возрасте 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции разницы по массе тела.

Пациенты пожилого возраста. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых пожилых и взрослых добровольцев не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния возраста у пациентов с шизофренией.

Пол. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых мужчин и женщин не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния пола у пациентов с шизофренией.

Курение. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие клинически значимых эффектов курения на параметры фармакокинетики арипипразола.

Раса. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие влияния расовых различий на параметры фармакокинетики арипипразола.

Пациенты с нарушением функции почек. Параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью тяжести цирроза печени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола, однако, в исследовании участвовали только три пациента с циррозом печени класса С по классификации Чайлд-Пью, в связи с чем невозможно сделать окончательных выводов по их метаболической активности.

Беременность

Витамин B₁₂ распределяется практически во все ткани, включая плаценту. Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время беременности составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на плод или младенца.

Контролируемые клинические исследования применения высоких доз витамина B₁₂ у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не выявили прямого или косвенного отрицательного влияния в отношении репродуктивной токсичности.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период беременности.

Период лактации

Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время лактации составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на младенца.

Контролируемые клинические исследования у кормящих женщин не проводились.

Витамин В₁₂ выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрации в материнской крови. В нескольких исследованиях было показано отсутствие повышения или ограниченное повышение концентрации витамина B₁₂ в грудном молоке после введения с пищей 2-кратной дозы исходя из рекомендуемой суточной потребности у нормально питающихся женщин. Влияние значительно больших доз витамина B₁₂ на его концентрации в грудном молоке у правильно питающихся женщин не изучено.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период лактации.

Фертильность

Витамин B₁₂ необходим для поддержания фертильности у мужчин. В исследованиях у самцов крыс было выявлено негативное влияние дефицита витамина B₁₂ на разных стадиях развития на фертильность.

В проспективном когортном исследовании не было выявлено никакой связи между уровнями фолата и витамина B₁₂ и вероятностью успешной беременности.

Каких-либо негативных эффектов в отношении фертильности для препарата B₁₂ Анкерманн не ожидается.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола беременной женщиной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

Известно, что у новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены. У них отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденные нуждались в интенсивной терапии и продолжительной госпитализации. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток, что они должны немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Применение арипипразола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Арипипразол проникает в женское грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Пациентам с гематологическими и неврологическими симптомами дефицита витамина В₁₂ в связи с серьезностью заболевания и возможными последствиями вследствие неадекватного клинического ответа на терапию или несоблюдение пациентом режима лечения, необходим строгий контроль эффективности пероральной терапии. Через 7 дней после начала терапии рекомендуется оценить динамику симптомов заболевания, произвести подсчет ретикулоцитов, выполнить общий анализ крови (в т.ч. определить значения гемоглобина и гематокрита), а также контролировать средний объем эритроцитов. В дальнейшем оценку симптоматики, результатов общего анализа крови и среднего объема эритроцитов следует проводить каждые 4 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем, при хорошей приверженности к лечению - 1 раз в течение 6–12 месяцев. При подозрении на недостаточную приверженность к лечению может потребоваться более частый контроль эффективности терапии, коррекция дозы цианокобаламина или пути введения.

Поскольку избыток кобаламина выводится через почки, при почечной недостаточности витамин B₁₂ может накапливаться, особенно у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (требующей диализа). Для поддержания адекватной концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови необходимо регулярно определять концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови и корректировать режим лечения.

Витамин В₁₂ нельзя использовать для лечения мегалобластной анемии, вызванной исключительно дефицитом фолиевой кислоты.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с сопутствующим недостатком фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты может ослабить терапевтический ответ на лечение витамином В₁₂. У таких пациентов применение препарата B₁₂ Анкерманн должно сопровождаться лечением дефицита фолиевой кислоты.

Пациенты с дефицитом витамина B₁₂, у которых повышен риск развития атрофии зрительного нерва, не должны применять цианокобаламин для лечения дефицита витамина B₁₂. У пациентов с наследственной атрофией зрительного нерва (болезнь Лебера) при применении цианокобаламина отмечалось ускорение прогрессирования заболевания.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит лактозу (в виде моногидрата). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата B₁₂ Анкерманн не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается в течение от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальные попытки

Склонность к суицидным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством, поэтому лекарственная терапия должна сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Арипипразол следует выписывать в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента, это уменьшит риск передозировки.

Прием антидепрессантов, по данным клинических исследований, повышает риск появления суицидальных мыслей и попыток у пациентов молодого возраста с депрессией и другими психическими расстройствами. В связи с этим, следует соблюдать особую осторожность при применении антидепрессантов, в том числе в виде комбинированной терапии антидепрессантами и арипипразола для лечения пациентов молодого возраста. У пациентов старше 24 лет не выявлено увеличение частоты развития суицидальных мыслей и поведения под действием антидепрессантов, а у пациентов старше 65 лет отмечалось снижение частоты данного побочного эффекта.

Поздняя дискинезия

Риск развития поздней дискинезии возрастает по мере увеличения длительности терапии нейролептиками, поэтому при появлении на фоне применения арипипразола симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу этого препарата или отменить его. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении нейролептиками, в том числе арипипразолом, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием злокачественный нейролептический синдром. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и АД, тахикардия, потливость и аритмия). Кроме этого, иногда возникают увеличение активности КФК в плазме крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки все нейролептики, в том числе арипипразол, должны быть отменены.

Судороги

Как и другие нейролептики, арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или риском их развития.

Психозы, связанные со старческим слабоумием и болезнью Альцгеймера

По результатам плацебо-контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом, в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины смерти были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные побочные реакции

В тех же исследованиях сообщалось о цереброваскулярных побочных реакциях (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в т.ч. с летальным исходом у пациентов (78-88 лет, средний возраст 84 года). В целом у пациентов, получавших лечение арипипразолом, зарегистрированы цереброваскулярные побочные реакции в 1.3% случаев в сравнении с 0.6% пациентов, получавших плацебо. Это различие не было статистически достоверным. Тем не менее, в одном из этих исследований с фиксированной дозой, отмечено выраженное дозозависимое влияние на повышение частоты развития цереброваскулярных побочных реакций у пациентов, получавших арипипразол. Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в отдельных случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и нарушениями гипергликемического типа остается неясной, пациенты, у которых диагностирован сахарный диабет, должны регулярно проводить определение концентрации глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациенты, у которых присутствуют факторы риска возникновения сахарного диабета (ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), при приеме атипичных нейролептиков должны проводить определение концентрации глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость. Особое внимание следует уделить пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития.

Повышение массы тела

Увеличение массы тела обычно наблюдается при шизофрении и маниакальных эпизодах на фоне биполярного расстройства и наличии сопутствующих заболеваний. Применение нейролептиков приводит к увеличению массы тела, нездоровому образу жизни и может привести к серьезным осложнениям. По данным постмаркетингового применения арипипразола получены сообщения об увеличении массы тела, как правило, при наличии у пациентов тяжелых факторов риска, таких как сахарный диабет в анамнезе, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза. По данным клинических исследований, применение арипипразола не приводит к клинически значимому увеличению массы тела у взрослых.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Известно, что нейролептики, в том числе арипипразол, могут вызывать временные изменения картины крови — лейкопению, нейтропению, а также агранулоцитоз. Факторами риска развития являются низкое количество белых кровяных телец у пациента до начала лечения, а также вызванные другими лекарственными препаратами лейкопения и нейтропения. Следует регулярно контролировать картину крови у таких пациентов, особенно в первые месяцы лечения арипипразолом. При клинически значимом снижении концентрации белых кровяных телец неясной этиологии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата арипипразола.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет выявления повышенной температуры тела или других признаков инфекции с целью немедленного начала соответствующего лечения. При тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 1000/мм³) лечение арипипразолом прерывают до нормализации картины крови.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с риском развития ортостатической гипотензии арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, ИБС, сердечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости в анамнезе), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, терапия гипотензивными средствами).

Нарушение проведения (удлинение интервала QT)

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT арипипразол, как и другие нейролептики, следует применять с осторожностью.

Когнитивные и двигательные расстройства

Как и другие нейролептики, арипипразол может вызывать когнитивные и двигательные расстройства. В частности, в клинических исследованиях арипипразола отмечались случаи сонливости и заторможенности. Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и опасными механизмами.

Нарушение терморегуляции

Известно, что нейролептики могут вызывать нарушение терморегуляции. Это следует учитывать при назначении арипипразола пациентам, у которых существует повышенный риск перегревания вследствие интенсивной физической нагрузки, высокой температуры окружающей среды, приема препаратов, обладающих м- холиноблокирующей активностью, обезвоживания.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и, как следствие, аспирационная пневмония. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Риск развития венозной тромбоэмболии

Применение нейролептиков, в том числе арипипразола, может быть связано с риском развития венозной тромбоэмболии. В связи с этим следует выявлять факторы риска развития данного осложнения перед назначением арипипразола, а также во время лечения данным препаратом. В случае необходимости следует применять меры по предотвращению развития венозной тромбоэмболии.

Патологическое влечение к азартным играм

По данным постмаркетингового применения арипипразола отмечены случаи развития патологического влечения к азартным играм, вне зависимости от того играли ли пациенты ранее в азартные игры. Пациенты с влечением к азартным играм в анамнезе подвергаются повышенному риску и должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении арипипразола следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Всасывание витамина В₁₂ может нарушаться при применении ингибиторов протоновой помпы (например, омепразола), блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидина), колхицина, аминогликозидов (например, неомицина), аминосалициловой кислоты, противоэпилептических лекарственных препаратов, солей калия, метилдопы, а также на фоне приема алкоголя.

При приеме пероральных контрацептивов, метформина и антипсихотических препаратов (таких как оланзапин и рисперидон) концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови может быть снижена.

Хлорамфеникол может ослабить действие витамина В₁₂ при анемии.

Длительное воздействие оксида азота может вызвать функциональный дефицит витамина В₁₂ и возможные серьезные неврологические побочные эффекты даже при нормальных значениях витамина В₁₂.

Механизм действия арипипразола связан с влиянием на ЦНС, что необходимо учитывать при одновременном применении с другими лекарственными средствами, обладающими центральным действием.

Обладая антагонистическим действием в отношении α₁-адренорецепторов, арипипразол может усиливать эффект гипотензивных препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола и лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или нарушающих электролитный баланс.

Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, он не вытесняет варфарин из связи с белками плазмы крови.

Блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов фамотидин, вызывающий мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, уменьшает скорость всасывания арипипразола, однако это не оказывает влияния на клинический эффект арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферменгов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых добровольцев мощные ингибиторы изоферментов CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) оказывали влияние на фармакокинетику арипипразола, поэтому следует уменьшать дозы арипипразола при применении его в различных сочетаниях с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (см. "Режим дозирования"). При одновременном применении арипипразола и слабых ингибиторов изоферментов CYP3A4 (дилтиазем, эсциталопрам) или CYP2D6 можно ожидать небольшое увеличение концентрации арипипразола в плазме крови.

В связи с тем, что изофермент CYP1A не участвует в метаболизме арипипразола, курение не оказывает влияние на фармакокинетику и эффект арипипразола.

При приеме арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, метаболизм арипипразола усиливается, поэтому доза арипипразола должна быть скорректирована (см. "Режим дозирования"). Можно ожидать аналогичное действие и других мощных индукторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

В метаболизме арипипразола в условиях in vitro не участвуют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курением), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимое влияние на метаболизм субстратов изоферментов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменяли метаболизм с участием изофермента CYP1A2 в условиях in vitro.Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на препараты, метаболизируемые с участием этих изоферментов.

При одновременном применении арипипразола (10-30 мг/сут) и ламотриджина (100—400 мг/сут) у пациентов с биполярным расстройством не было изменений фармакокинетики ламотриджина, поэтому коррекция его дозы не требуется. Арипипразол не оказывал влияние на фармакокинетику эсциталопрама и венлафаксина у здоровых добровольцев, поэтому коррекция доз этих препаратов не требуется при одновременном применении с арипипразолом.

При применении у пациентов с большим депрессивным расстройством арипипразола одновременно с флуоксетином (20-40 мг/сут), пароксетином (37.5-50 мг/сут) или сертралином (2-20 мг/сут) значительных изменений концентрации антидепрессантов в плазме крови не выявлено.

Употребление алкоголя во время лечения арипипразолом может усиливать седативное действие препарата, поэтому его следует избегать.

Витамин B₁₂ имеет широкий терапевтический диапазон. Симптомы отравления или передозировки неизвестны.

Лечение: при случайной передозировке при необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

В клинических исследованиях описаны случайные и умышленные передозировки арипипразола с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом.

Симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, потеря сознания. У госпитализированных пациентов не выявлены клинически значимые изменения основных физиологических показателей, лабораторных параметров и ЭКГ.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг). Потенциально опасные симптомы: экстрапирамидные расстройства и преходящая потеря сознания.

Лечение: контроль за жизненно-важными функциями, ЭКГ (для выявления возможной аритмии), поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация, эффективная вентиляция легких. активированный уголь, симптоматическое лечение, тщательное медицинское наблюдение до исчезновения симптомов.

Данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол не выводится почками в неизмененном виде и в значительной мере связывается с белками плазмы крови.