B12 Анкерманн и Роаккутан

Лечения дефицита витамина B₁₂ у взрослых:

• при его недостаточном поступлении с пищей, длительном нарушении сбалансированности питания (например, при строгой вегетарианской диете);
• при нарушении его всасывания вследствие синдрома мальабсорбции (вследствие недостаточной выработки внутреннего фактора), атрофии слизистой оболочки ЖКТ, применения некоторых лекарственных препаратов (например, ингибиторов протоновой помпы, блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов, метформина), при заболеваниях терминального отдела подвздошной кишки (например, целиакии), синдроме слепой кишки, после гастрэктомии или операции шунтирования желудка;
• при гиперхромной мегалобластной макроцитарной анемии, пернициозной анемии, а также других формах макроцитарной анемии.

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов);
• акне, не поддающиеся другим видам терапии.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, предпочтительно утром натощак.

Взрослым назначают по 1 таб. (1 мг цианокобаламина)/сут.

При тяжелых гематологических и неврологических симптомах рекомендуется парентеральное введение витамина В₁₂ до нормализации его уровня в крови.

В случае хорошей переносимости продолжительность лечения не ограничена. При достаточном всасывании из кишечника и продолжающемся дефиците витамина В₁₂ пероральный препарат витамина В₁₂ может назначаться пожизненно. Терапевтический эффект препарата должен подтверждаться регулярными обследованиями (см. раздел "Особые указания").

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью препарат можно применять в обычной дозе. При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется уменьшение дозы, следует регулярно контролировать концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Фармакокинетические данные и клинический опыт применения у пациентов с нарушением функции печени недоступны. Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции печени не была установлена.

Безопасность и эффективность препарата B₁₂ Анкерманн у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Внутрь, во время еды один или два раза в день.

Терапевтическая эффективность Роаккутана и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения.

Лечение Роаккутаном следует начинать с дозы 0.5 мг/кг массы тела/сут. У большинства больных доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки. Больным с очень тяжелыми формами заболевания или с акне туловища могут потребоваться более высокие суточные дозы - до 2.0 мг/кг/сут. Доказано, что частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальны при использовании курсовой дозы 120 -150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии у конкретных больных меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения. У больных, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения Роаккутаном в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой.

• гиперчувствительность к цианокобаламину или к любому из вспомогательных веществ;
• нарушение зрения, вызванное курением или употреблением алкоголя (табачно-алкогольная амблиопия) или воспаление зрительного нерва (ретробульбарный неврит) вследствие пернициозной анемии;
• дегенерация зрительного нерва;
• состояние, требующее детоксикации цианида (в этом случае следует принимать другие производные кобаламина).

• печеночная недостаточность;
• гипервитаминоз А;
• выраженная гиперлипидемия;
• сопутствующая терапия тетрациклинами;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.

С осторожностью: депрессия в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут проявляться в виде крапивницы, сыпи или зуда на больших участках тела; частота неизвестна - угревидная сыпь на коже.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза – риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Большинство побочных действий Роаккутана зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для больного. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны ЦНС и психической сферы: нарушение поведения, депрессия, головная боль, повышение внутричерепного давления («псевдоопухоль головного мозга»: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки.

Со стороны органов чувств: отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко – нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Роаккутан.

Со стороны системы кроветворения: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотоаллергия, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.

Эффекты, обусловленные гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко – гипергликемия. В ходе приема Роаккутана были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны ммунной системы: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

Прочее: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

Постмаркетинговое наблюдение

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении Роаккутана описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема,синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. также раздел «Особые указания»).

Витамин B₁₂ входит в состав простетической группы метилмалонил–коэнзим A-изомеразы, необходимой для превращения пропионовой кислоты в янтарную. Кроме того, витамин B₁₂ наряду с фолиевой кислотой участвует в образовании лабильных метильных групп, которые посредством процессов трансметилирования переносятся на другие метилакцепторные белки. Витамин B₁₂ влияет на синтез нуклеиновых кислот, особенно в процессах гемопоэза и клеточного созревания в целом.

В терапевтических целях витамин B₁₂ используется в виде цианокобаламина и/или гидроксокобаламина или гидроксоацетата. Все эти формы являются пролекарствами, которые в организме превращаются в активные формы – метилкобаламин и 5-аденозилкобаламин.

В организме человека витамин В₁₂ не синтезируется и поступает только с пищей. Богаты витамином B₁₂ печень, почки, сердце, рыба, устрицы, молоко, яичный желток и мясо.

Признаки дефицита

Снижение или отсутствие всасывания витамина В₁₂ с пищей, которое может существовать в течение нескольких лет, приводит к клиническим симптомам, если его содержание в плазме крови падает ниже 200 пг/мл. Гематологическим проявлением недостаточности является мегалобластная анемия. Неврологическая манифестация недостаточности витамина B₁₂ – расстройства периферической и центральной нервной системы. Явления полиневропатии могут сопровождаться повреждением задних столбов спинного мозга и комбинироваться с психологическими нарушениями. Ранними признаками дефицита могут быть неспецифические симптомы, например, слабость, бледность, парестезии рук и ног, нарушения походки, снижение физической силы.

Симптомы, вызванные недостаточностью витамина B₁₂, могут быть скорректированы только приемом витамина B₁₂. При введении высоких пероральных доз (1 мг/сут и более) может быть достигнута ремиссия и проводиться успешная поддерживающая терапия симптомов, связанных с дефицитом витамина B₁₂.

Ретиноид для системной терапии угревой болезни.

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия Роаккутана еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Роаккутан подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало – основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Всасывание витамина B₁₂ происходит двумя путями:

• активное всасывание в двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке в связанном состоянии с внутренним фактором Касла. Последующее поступление витамина B₁₂ в ткани осуществляется с помощью транскобаламинов, относящихся к группе плазменных бета-глобулинов;
• поступление витамина B₁₂ в кровоток независимо от внутреннего фактора путем пассивной диффузии через слизистую оболочку ЖКТ. Примерно 1-3% перорально поступившего витамина B₁₂ попадает в системный кровоток в линейной зависимости от дозы. Таким образом, при приеме в высоких дозах (1 мг/сут и более) всасывание в достаточном количестве происходит даже у пациентов с отсутствием внутреннего фактора.

При потребности в витамине B₁₂, превышающем физиологические значения (10 мкг/сут), все большую важность приобретает не связанное с внутренним фактором пассивное всасывание витамина B₁₂ (таблица 1).

Таблица 1. Количество всасываемого витамина В₁₂ в зависимости от дозы

С увеличением дозы повышается общее количество всасываемого витамина B₁₂ в абсолютном выражении.

Основным местом депонирования витамина B₁₂ является печень. Количество витамина В₁₂, используемого организмом для обеспечения суточной потребности, чрезвычайно низко и составляет около 1 мкг, с уровнем обмена в 2.5 мкг. Биологический Т_1/2 составляет примерно 1 год, таким образом, за сутки организм использует около 2.55 мкг витамина В₁₂, или 0.051% от общего запаса витамина в организме.

Витамин B₁₂ выводится преимущественно с желчью, и до 1 мкг реабсорбируется энтерогепатическим путем. Если из-за применения высоких доз, в особенности после парентерального введения, поступление витамина B₁₂ превышает способность организма к его накоплению, его избыток выводится с мочой.

При недостаточном потреблении витамина В₁₂ здоровым организмом через 3-5 лет развивается критический уровень, проявляющийся признаками дефицита витамина B₁₂.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях у животных признаки токсичности отсутствовали даже при применении в высоких дозах. Отсутствовало какое-либо отрицательное воздействие витамина В₁₂ на пре- и постнатальное развитие при применении у самцов и самок животных, а также тератогенный, мутагенный или канцерогенный эффекты.

Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрации в плазме в ходе терапии можно предсказать на основании данных, полученных после разового приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта колеблется. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако, экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. У больных с акне максимальные концентрации в плазме (C_max) в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (диапазон 188-473 нг/мл) и достигались через 2-4 часа. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1.7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в высокой степени (99.9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами, поэтому в широком диапазоне терапевтических концентраций содержание свободной (фармакологически активной) фракции препарата составляет менее 0.1% его общего количества.

Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует.

Равновесные концентрации изотретиноина в крови (C _{ss min}) у больных с тяжелыми акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл.

Концентрации 4-оксо-изотретиноина у этих больных в 2.5 раза превышали таковые изотретиноина. Данных о проникновении изотретиноина в ткани у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие также глюкурониды, однако установлена структура не всех метаболитов.

Метаболиты изотретиноина обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких лабораторных тестах. Таким образом, клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов.

Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.

Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов CYP. По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Роаккутан и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у больных с акне составляет, в среднем, 19 часов. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина, по-видимому, больше и равняется, в среднем, 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы больных ограничены.

Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Беременность

Витамин B₁₂ распределяется практически во все ткани, включая плаценту. Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время беременности составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на плод или младенца.

Контролируемые клинические исследования применения высоких доз витамина B₁₂ у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не выявили прямого или косвенного отрицательного влияния в отношении репродуктивной токсичности.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период беременности.

Период лактации

Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время лактации составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на младенца.

Контролируемые клинические исследования у кормящих женщин не проводились.

Витамин В₁₂ выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрации в материнской крови. В нескольких исследованиях было показано отсутствие повышения или ограниченное повышение концентрации витамина B₁₂ в грудном молоке после введения с пищей 2-кратной дозы исходя из рекомендуемой суточной потребности у нормально питающихся женщин. Влияние значительно больших доз витамина B₁₂ на его концентрации в грудном молоке у правильно питающихся женщин не изучено.

Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период лактации.

Фертильность

Витамин B₁₂ необходим для поддержания фертильности у мужчин. В исследованиях у самцов крыс было выявлено негативное влияние дефицита витамина B₁₂ на разных стадиях развития на фертильность.

В проспективном когортном исследовании не было выявлено никакой связи между уровнями фолата и витамина B₁₂ и вероятностью успешной беременности.

Каких-либо негативных эффектов в отношении фертильности для препарата B₁₂ Анкерманн не ожидается.

Беременность - абсолютное противопоказание для терапии Роаккутаном. Если беременность возникает, несмотря на предостережения, во время лечения или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большая опасность рождения ребенка с тяжелыми пороками развития.

Изотретиноин - препарат с сильным тератогенным действием. Если беременность возникает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития.

Роаккутан противопоказан женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям:

• она должна страдать тяжелой формой акне, устойчивой к обычным методам лечения;
• она должна наверняка понимать и выполнять указания врача;
• она должна быть информирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения Роаккутаном, в течение одного месяца после него и срочной консультации при подозрении на наступление беременности;
• она должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;
• она должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности;
• она должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный;
• у нее должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приема препарата; тест на беременность настоятельно рекомендуется проводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончания терапии;
• она должна начинать лечение Роаккутаном только на 2-3 день следующего нормального менструального цикла;
• она должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;
• при лечении по поводу рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его завершения, а так же проходить тот же достоверный тест на беременность;
• она должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить свое понимание и желание применять надежные методы контрацепции, которые ей объяснил врач.

Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии;
• получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать;
• пациентка использует не менее 1, предпочтительно 2 эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания;
• пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности;
• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям.

Тест на беременность

В соответствие с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 mME/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла:

До начала терапии

Для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции.

Тест на беременность проводят в день назначения Роаккутана или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 мес до начала терапии Роаккутаном.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствие с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний, тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.

Окончание терапии

Через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.

Рецепт на Роаккутан женщине способной к деторождению может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Рекомендуется тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата проводить в один день.

Выдачу Роаккутана в аптеке следует осуществлять только в течение 7 дней с момента выписки рецепта.

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска воздействия Роаккутана на плод, компания-производитель создала «Программу предохранения от беременности», направленную на предупреждение о тератогенности препарата и подчеркивание абсолютно обязательного использования надежных мер контрацепции женщинами детородного возраста. Программа содержит следующие материалы:

для врачей:

• руководство для врача по назначению Роаккутана женщинам;
• форму информированного согласия для пациентки;
• форма учета назначения препарата женщинам.

для пациента:

• информационную брошюру для пациента;
• что нужно знать о контрацепции.

для фармацевта:

• руководство для фармцевта по отпуску Роаккутана.

Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предотвращению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих Роаккутан, не достаточна для появления тератогенных эффектов Роаккутана.

Мужчинам следует исключать возможность приема препарата другими лицами, особенно, женщинами.

Если, несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения Роаккутаном или в течение месяца после его окончания, беременность все же наступила, существует высокий риск очень тяжелых пороков развития плода (в частности, со стороны центральной нервной системы, сердца и крупных кровеносных сосудов). Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.

При возникновении беременности терапию Роаккутаном прекращают. Следует обсудить целесообразность ее сохранения с врачом, специализирющимся на тератологии.

Документально подтверждены тяжелые врожденные пороки развития плода у человека, связанные с назначением Роаккутана, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, пороки развития мозжечка, аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), пороки развития лица (волчья пасть), вилочковой железы, патология паращитовидных желез.

Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадает в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Роаккутан нельзя назначать кормящим матерям.

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Пациентам с гематологическими и неврологическими симптомами дефицита витамина В₁₂ в связи с серьезностью заболевания и возможными последствиями вследствие неадекватного клинического ответа на терапию или несоблюдение пациентом режима лечения, необходим строгий контроль эффективности пероральной терапии. Через 7 дней после начала терапии рекомендуется оценить динамику симптомов заболевания, произвести подсчет ретикулоцитов, выполнить общий анализ крови (в т.ч. определить значения гемоглобина и гематокрита), а также контролировать средний объем эритроцитов. В дальнейшем оценку симптоматики, результатов общего анализа крови и среднего объема эритроцитов следует проводить каждые 4 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем, при хорошей приверженности к лечению - 1 раз в течение 6–12 месяцев. При подозрении на недостаточную приверженность к лечению может потребоваться более частый контроль эффективности терапии, коррекция дозы цианокобаламина или пути введения.

Поскольку избыток кобаламина выводится через почки, при почечной недостаточности витамин B₁₂ может накапливаться, особенно у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (требующей диализа). Для поддержания адекватной концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови необходимо регулярно определять концентрацию витамина В₁₂ в сыворотке крови и корректировать режим лечения.

Витамин В₁₂ нельзя использовать для лечения мегалобластной анемии, вызванной исключительно дефицитом фолиевой кислоты.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с сопутствующим недостатком фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты может ослабить терапевтический ответ на лечение витамином В₁₂. У таких пациентов применение препарата B₁₂ Анкерманн должно сопровождаться лечением дефицита фолиевой кислоты.

Пациенты с дефицитом витамина B₁₂, у которых повышен риск развития атрофии зрительного нерва, не должны применять цианокобаламин для лечения дефицита витамина B₁₂. У пациентов с наследственной атрофией зрительного нерва (болезнь Лебера) при применении цианокобаламина отмечалось ускорение прогрессирования заболевания.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит лактозу (в виде моногидрата). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Препарат B₁₂ Анкерманн содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата B₁₂ Анкерманн не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Роаккутан должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата. Пациентам как женского, так и мужского пола необходимо выдавать копию брошюры с информацией для пациента.

Во избежание случайного воздействия препарата на организм других людей, у больных, которые получают или незадолго до этого (1 месяц) получали Роаккутан, нельзя брать донорскую кровь.

Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить.

В редких случаях у больных, получавших Роаккутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко - суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако, отмена Роаккутана может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.

Через несколько лет после применения Роаккутана для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности терапии, выше рекомендованных для терапии акне, развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата любому больному, следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

Пациентам, получающим Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых в начале терапии.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении препарата Роаккутан описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления могут носить серьезный характер и привести к потерe трудоспособности, угрожающим жизни состояниям, госпитализации или фатальному исходу. Пациенты, получающие Роаккутан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления тяжелых кожных реакций и при необходимости решения вопроса об отмене препарата.

На фоне приема Роаккутана возможны боли в мышцах и суставах, увеличение креатининфосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером у больных, получающих Роаккутан, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения Роаккутаном и в течение 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать.

Сухость конъюнктивы глаз, помутнения роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата исскуственной слезы. Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита. Больных, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Роаккутана. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничивать воздействие солнечных и УФ-лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF.

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Роаккутан.

При терапии Роаккутаном возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Роаккутан.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов.

При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение гликемии.

Всасывание витамина В₁₂ может нарушаться при применении ингибиторов протоновой помпы (например, омепразола), блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидина), колхицина, аминогликозидов (например, неомицина), аминосалициловой кислоты, противоэпилептических лекарственных препаратов, солей калия, метилдопы, а также на фоне приема алкоголя.

При приеме пероральных контрацептивов, метформина и антипсихотических препаратов (таких как оланзапин и рисперидон) концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови может быть снижена.

Хлорамфеникол может ослабить действие витамина В₁₂ при анемии.

Длительное воздействие оксида азота может вызвать функциональный дефицит витамина В₁₂ и возможные серьезные неврологические побочные эффекты даже при нормальных значениях витамина В₁₂.

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения Роаккутана и витамина А.

Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.

Витамин B₁₂ имеет широкий терапевтический диапазон. Симптомы отравления или передозировки неизвестны.

Лечение: при случайной передозировке при необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

В случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А. В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.