Манинил и Фемисс Месси

• сахарный диабет 2 типа - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами, кроме производных сульфонилмочевины и глинидов.

Пероральная контрацепция.

Доза препарата зависит от возраста, тяжести течения сахарного диабета, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после приема пищи.

Начальная доза препарата Манинил 1.75 составляет 1-2 таб. (1.75-3.5 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 1.75 составляет 6 таб. (10.5 мг).

Если суточная доза глибенкламида превышает 3 таб. препарата Манинил 1.75, рекомендуется использовать препарат Манинил 3.5.

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 1.75 следует начинать под наблюдением врача с 1-2 таб. препарата Манинил 1.75 в сут (1.75-3.5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

Начальная доза препарата Манинил 3.5 составляет 1/2-1 таб. (1.75-3 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 3.5 составляет 3 таб. (10.5 мг).

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 3.5 следует начинать под наблюдением врача с 1/2-1 таб. препарата Манинил 3.5 в сут (1.75-3.5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

Начальная доза препарата Манинил 5 составляет 1/2-1 таб. (2.5-5 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 5 составляет 3 таб. (15 мг).

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 5 следует начинать под наблюдением врача с 1/2-1 таб. препарата Манинил 5 в сут (2.5-5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

У пациентов пожилого возраста, ослабленных пациентов, больных с пониженным питанием, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени начальную и поддерживающую дозу препарата Манинил следует уменьшить из-за опасности развития гипогликемии.

Манинил следует принимать перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Суточные дозы препарата, составляющие до 2 таб., обычно следует принимать 1 раз/сут - утром, непосредственно перед завтраком. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием.

При пропуске одного приема препарата следующую таблетку следует принять в обычное время, при этом не разрешается принимать более высокую дозу.

Принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут. Разовая доза - диеногест 2 мг + этинилэстрадиол 30 мкг.

• повышенная чувствительность к глибенкламиду и/или компонентам, входящим в состав препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам, мочегонным (диуретическим) средствам, содержащим в молекуле сульфонамидную группу, и к пробенециду, т. к. могут возникать перекрестные реакции;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• состояние после резекции поджелудочной железы;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• декомпенсация углеводного обмена при инфекционных заболеваниях, ожогах, травмах или после больших хирургических операций, когда показано проведение инсулинотерапии;
• лейкопения;
• кишечная непроходимость, парез желудка;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и лактозы;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективности и безопасность не изучены).

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции), лихорадочном синдроме, гипофункции передней доли гипофиза или коры надпочечников, хроническом алкоголизме, острой алкогольной интоксикации, у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) из-за опасности развития гипогликемии.

Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе; выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза.

Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе.

Планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок) и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности.

Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.

Неконтролируемая или тяжелая артериальная гипертензия.

Тяжелая дислипопротеинемия.

Панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе.

Печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.

Выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза.

Беременность или подозрение на нее; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие факторов риска развития тромбоза и тромбоэмболии(курение; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; заболевания клапанов сердца; наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен); наследственный ангионевротический отек; гипертриглицеридемия; заболевания печени, не относящиеся к противопоказаниям; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема); послеродовый период.

Определение частоты побочных эффектов: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (чувство голода, гипертермия, тахикардия, сонливость, слабость, влажность кожных покровов, нарушение координации движений, тремор, общее беспокойство, чувство страха, головная боль, преходящие неврологические нарушения, в т.ч. расстройства зрения и речи, появление парезов или параличей или измененные восприятия ощущений); увеличение массы тела;

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, чувство тяжести в желудке, отрыжка, рвота, абдоминальные боли, диарея, металлический привкус во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - временное повышение активности печеночных ферментов, внутрипеченочный холестаз, гепатит.

Со стороны иммунной системы: нечасто - зуд, крапивница, пурпура, петехии, повышенная фотосенсибилизация; очень редко - генерализованные аллергические реакции, сопровождающиеся кожной сыпью, артралгией, лихорадкой, протеинурией и желтухой; аллергический васкулит; анафилактический шок.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко: лейкопения, эритропения, агранулоцитоз; в единичных случаях - панцитопения, гемолитическая анемия.

Прочие: очень редко - нарушение зрения и расстройства аккомодации, усиление диуреза, преходящая протеинурия, гипонатриемия, дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя (наиболее частые признаки эффекта: тошнота, рвота, боли в животе, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), перекрестная аллергия на пробенецид, производные сульфонилмочевины, сульфаниламиды, мочегонные (диуретические) средства, содержащие в молекуле сульфонамидную группу.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинит/вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко - сальпингоофорит (аднексит), инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, кандидоз, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - миома матки, липома молочной железы.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - анорексия.

Нарушения психики: нечасто - снижение настроения; редко - депрессия, психические нарушения, бессонница, нарушения сна, агрессия; частота неизвестна - изменение настроения, снижение либидо, повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень; редко - ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Со стороны органа зрения: редко - сухость слизистой оболочки глаз, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия, нарушение зрения; частота неизвестна - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах, головокружение, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - сердечно-сосудистые расстройства, тахикардия, венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения*, тромбофлебит, диастолическая гипертензия, ортостатическая циркуляторная дистония, "приливы", варикозное расширение вен, патология вен, боль в области вен.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, гипервентиляция.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе, включая боли в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт/вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко - гастрит, энтерит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сыпь (включая макулярную сыпь), зуд (включая генерализованный зуд); редко - аллергический дерматит, атопический дерматит/нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, нарушение пигментации/гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, патология кожи, кожные реакции, "апельсиновая корка", сосудистые звездочки; частота неизвестна - крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боли в спине, дискомфорт в области мышц и скелета, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в молочной железе, ощущение дискомфорта, нагрубание молочных желез; нечасто - изменение объема, продолжительности и интервала менструальноподобных кровотечений (включая обильные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, скудные или редкие менструальноподобные кровотечения, отсутствие менструальноподобных кровотечений, ациклические кровянистые выделения/кровотечения), увеличение размеров молочных желез, набухание и распирание молочных желез, отек молочной железы, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, выделения из половых путей/выделения из влагалища, кисты яичника, боли в области малого таза; редко - дисплазия шейки матки, кисты придатков матки, боль в области придатков матки, кисты молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия, диспареуния, галакторея, нарушение менструального цикла; частота неизвестна - выделения из молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - утомляемость, астения, плохое самочувствие; редко - боль в груди, периферические отеки, гриппоподобные явления, воспаление, повышенная температура, раздражительность; частота неизвестна - задержка жидкости.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - изменение массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко - увеличение концентрации триглицеридов в крови, гиперхолестеринемия.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: редко - обнаружение дополнительной молочной железы/полимастия.

Пероральный гипогликемический препарат из группы производных сульфонилмочевины II поколения.

Стимулирует секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами мембраны β-клетки поджелудочной железы, снижает порог раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тем самым снижает концентрацию глюкозы в крови. Действует во второй стадии секреции инсулина. Тормозит липолиз в жировой ткани. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает тромбогенные свойства крови.

Манинил 1.5 и Манинил 3.5 в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее абсорбироваться из ЖКТ. В связи с более ранним достижением C_max глибенкламида в плазме, гипогликемический эффект практически соответствует по времени подъему концентрации глюкозы в крови после еды, что делает действие препарата более мягким и физиологичным. Длительность гипогликемического действия 20-24 ч.

Гипогликемический эффект препарата Манинил 5 развивается через 2 ч и продолжается 12 ч.

Комбинированное пероральное низкодозированное монофазное контрацептивное средство.

Контрацептивный эффект осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.

При правильном применении препаратов данной комбинации индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, принимающих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Антиандрогенный эффект комбинации диеногеста и этинилэстрадиола основывается на снижении концентрации андрогенов в плазме крови.

Прием комбинации этинилэстрадиола с диеногестом приводил к нивелированию симптомов акне легкой и средней степени тяжести и имел положительный результат у пациенток с себореей, что подтверждено результатами ряда клинических исследований.

Диеногест является производным норэтистерона, который имеет более низкое сродство к прогестероновым рецепторам in vitro (в 10-30 раз) в сравнении с другими синтетическими прогестеронами. Диеногест не имеет существенных андрогенных, минералокортикоидных или глюкокортикоидных эффектов in vivo.

При изолированном применении диеногест ингибирует овуляцию в дозе 1 мг/сут.

Кроме того, диеногест улучшает липидный профиль крови (повышает концентрацию ЛПВП).

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Всасывание

После приема внутрь Манинила 1.75 и Манинила 3.5 наблюдается быстрая и практически полная абсорбция из ЖКТ. Полное высвобождение микроионизированного активного вещества происходит в течение 5 мин.

После приема внутрь Манинила 5 абсорбция из ЖКТ составляет 48-84%. Т_max - 1-2 ч. Абсолютная биодоступность - 49-59%.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет более 98% для Манинила 1.75 и Манинила 3.5, 95% - для Манинила 5.

Метаболизм и выведение

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, один из которых выводится почками, а другой - с желчью.

T_1/2 для Манинила 1.75 и Манинила 3.5 составляет 1.5-3.5 ч, для Манинила 5 - 3-16 ч.

Диеногест после приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. C_max в плазме крови (51 пг/мл) достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность при одновременном приеме с этинилэстрадиолом составляет 96%. Диеногест связывается с альбуминами плазмы крови и не связывается с ГСПГ и глобулином, связывающим кортикостероидные гормоны. Фракция свободного диеногеста в плазме составляет 10%, в то время как 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d составляет 37-45 л. Концентрация ГСПГ в плазме крови не влияет на фармакокинетику диеногеста. В результате ежедневного приема препарата концентрация диеногеста в плазме крови увеличивается примерно в 1.5 раза, достигая равновесного состояния после примерно 4-дневного приема. Диеногест в основном метаболизируется путем гидроксилирования, альтернативным путем является глюкуронизация. Метаболиты неактивны и быстро выводятся из плазмы, поэтому в значимых количествах обнаружить метаболиты в плазме крови не удается, но это не относится к неизмененному диеногесту. Общий клиренс после приема разовой дозы составляет 3.6 л/ч. T_1/2 диеногеста составляет около 9 ч. Незначительное количество диеногеста в неизмененном виде выводится почками. Метаболиты диеногеста выводятся почками и через кишечник в соотношении 3:1, Т_1/2 - 14.4 ч.

Этинилэстрадиол после приема внутрь быстро и полностью всасывается в тонком кишечнике. C_max в плазме (67 пг/мл) достигается через 1.5-4 ч. При первом прохождении через печень значительная часть этинилэстрадиола метаболизируется. Абсолютная биодоступность составляет примерно 44%. Этинилэстрадиол практически полностью (около 98%), хотя неспецифично, связывается с альбуминами. Этинилэстрадиол повышает концентрацию в плазме глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Кажущийся V_d составляет 2.8-8.6 л/кг. C_ss достигается на протяжении второй половины цикла, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается примерно в 2 раза. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке кишечника и в печени. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола - ароматическое гидроксилирование, но его метаболизм также приводит к образованию большого числа гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые представлены в виде глюкуронидов, сульфатов и в свободной форме. Клиренс составляет примерно 2.3-7 мл/мин/кг. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

При наступлении беременности прием препарата следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозу препарата Манинил следует уменьшить из-за опасности развития гипогликемии.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Во время лечения препаратом Манинил необходимо неукоснительно соблюдать рекомендации врача по соблюдению диеты и самоконтролю концентрации глюкозы в крови.

Длительное воздержание от приема пищи, недостаточное обеспечение организма углеводами, интенсивная физическая нагрузка, диарея или рвота представляют собой риск развития гипогликемии.

Одновременный прием лекарств, обладающих действием на ЦНС, снижающих АД (в т.ч. бета-адреноблокаторов), а также периферическая невропатия могут маскировать симптомы гипогликемии.

У пациентов пожилого возраста риск развития гипогликемии несколько выше, поэтому необходим более тщательный подбор дозы препарата и регулярный контроль концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи, особенно в начале лечения.

Алкоголь может провоцировать развитие гипогликемии, а также развитие дисульфирамоподобной реакции (тошнота, рвота, боль в животе, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), поэтому следует воздерживаться от приема алкоголя во время лечения препаратом Манинил .

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.

Во время лечения не рекомендуется длительное пребывание на солнце.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения данного контрацептивного средства.

Имеются эпидемиологические данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) или возобновления применения одного и того же или другого комбинированного перорального контрацептива (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные КПК (<0.05 мг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают комбинированные пероральные контрацептивы, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ во время беременности и родов. ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии, может произойти при применении любых комбинированных пероральных контрацептивов. Крайне редко при применении КПК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки.

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае препараты, содержащие данную комбинацию противопоказаны.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения данного контрацептивного средства (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения его приема.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК. Однако связь с приемом и КПК. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КПК.

Если во время приема КПК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить КПК и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КПК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КПК.

При сахарном диабете следует тщательно наблюдать женщин, принимающих КПК.

Женщины со склонностью к хлоазме во время применение данного контрацептивного средства должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Прием данного контрацептивного средства может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Состояния, требующие консультации врача: какие-либо изменения в состоянии здоровья, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью"; локальное уплотнение в молочной железе; одновременный прием других лекарственных препаратов; если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции); необычно сильное кровотечение из влагалища; пропущен прием препарата в первую неделю приема упаковки и имел место половой контакт за 7 или менее дней до этого; отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием препарата из следующей упаковки до консультации с врачом).

Следует прекратить прием препарата и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка; необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Усиление гипогликемического действия препарата Манинил возможно при одновременном приеме с ингибиторами АПФ, анаболическими средствами и мужскими половыми гормонами, другими пероральными гипогликемическими средствами (например, акарбозой, бигуанидами) и инсулином, азапропазоном, НПВС, бета-адреноблокаторами, производными хинолона, хлорамфениколом, клофибратом и его аналогами, производными кумарина, дизопирамидом, фенфлурамином, противогрибковыми лекарственными средствами (миконазол, флуконазол), флуоксетином, ингибиторами МАО, ПАСК, пентоксифиллином (в высоких доза при парентеральном введении), пергексилином, производными пиразолонов, фосфамидами (например, циклофосфамидом, ифосфамидом, трофосфамидом), пробенецидом, салицилатами, сульфонамидами, тетрациклинами и тритоквалином.

Подкисляющие мочу средства (аммония хлорид, кальция хлорид) усиливают действие препарата Манинил за счет уменьшения степени его диссоциации и повышения его реабсорбции.

Гипогликемическое действие препарата Манинил может уменьшаться при одновременном применении барбитуратов, изониазида, диазоксида, ГКС, глюкагона, никотинатов (в высоких дозах), фенитоина, фенотиазинов, рифампицина, тиазидных диуретиков, ацетазоламида, пероральными контрацептивами и эстрогенами, препаратами гормонов щитовидной железы, симпатомиметических средств, блокаторами медленных кальциевых каналов, солей лития.

Антагонисты Н₂-рецепторов могут с одной стороны ослаблять, а с другой усиливать гипогликемическое действие препарата Манинил .

Пентамидин в единичных случаях может вызывать сильное снижение или повышение концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении с препаратом Манинил может усиливаться или ослабевать действие производных кумарина.

Наряду с усилением гипогликемического действия бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, а также лекарственные средства с центральным механизмом действия, могут ослаблять ощущение предвестников симптомов гипогликемии.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или к снижению контрацептивного эффекта.

Средства, увеличивающие клиренс активных веществ данной комбинации (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин и средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

При совместном применении с данной комбинацией многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимым.

Диеногест является субстратом изофермента CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые средства (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Симптомы: гипогликемия (чувство голода, гипертермия, тахикардия, сонливость, слабость, влажность кожных покровов, нарушение координации движений, тремор, общее беспокойство, чувство страха, головная боль, преходящие неврологические нарушения (например, расстройства зрения и речи, проявления парезов или параличей или измененные восприятия ощущений). При прогрессировании гипогликемии возможна потеря больным самоконтроля и сознания, развитие гипогликемической комы.

Лечение: при гипогликемии легкой степени пациенту следует принять внутрь кусочек сахара, пищу или напитки с высоким содержанием сахара (варенье, мед, стакан сладкого чая). При потере сознания необходимо ввести в/в глюкозу - 40-80 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы), затем инфузия 5-10% раствора декстрозы. Затем можно дополнительно ввести 1 мг глюкагона в/в, в/м или п/к. Если пациент не приходит в сознание, то эту меру можно повторить; далее может потребоваться проведение интенсивной терапии.