Манинил и Цирамза

• сахарный диабет 2 типа - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами, кроме производных сульфонилмочевины и глинидов.

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.

Метастатический колоректальный рак (мКРР) в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и 5-фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Доза препарата зависит от возраста, тяжести течения сахарного диабета, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после приема пищи.

Начальная доза препарата Манинил 1.75 составляет 1-2 таб. (1.75-3.5 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 1.75 составляет 6 таб. (10.5 мг).

Если суточная доза глибенкламида превышает 3 таб. препарата Манинил 1.75, рекомендуется использовать препарат Манинил 3.5.

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 1.75 следует начинать под наблюдением врача с 1-2 таб. препарата Манинил 1.75 в сут (1.75-3.5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

Начальная доза препарата Манинил 3.5 составляет 1/2-1 таб. (1.75-3 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 3.5 составляет 3 таб. (10.5 мг).

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 3.5 следует начинать под наблюдением врача с 1/2-1 таб. препарата Манинил 3.5 в сут (1.75-3.5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

Начальная доза препарата Манинил 5 составляет 1/2-1 таб. (2.5-5 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 5 составляет 3 таб. (15 мг).

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 5 следует начинать под наблюдением врача с 1/2-1 таб. препарата Манинил 5 в сут (2.5-5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

У пациентов пожилого возраста, ослабленных пациентов, больных с пониженным питанием, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени начальную и поддерживающую дозу препарата Манинил следует уменьшить из-за опасности развития гипогликемии.

Манинил следует принимать перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Суточные дозы препарата, составляющие до 2 таб., обычно следует принимать 1 раз/сут - утром, непосредственно перед завтраком. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием.

При пропуске одного приема препарата следующую таблетку следует принять в обычное время, при этом не разрешается принимать более высокую дозу.

Терапия может быть назначена и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Вводят в/в в виде инфузии.

Не следует вводить в/в болюсно или в виде быстрого в/в введения.

Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры

• повышенная чувствительность к глибенкламиду и/или компонентам, входящим в состав препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам, мочегонным (диуретическим) средствам, содержащим в молекуле сульфонамидную группу, и к пробенециду, т. к. могут возникать перекрестные реакции;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• состояние после резекции поджелудочной железы;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• декомпенсация углеводного обмена при инфекционных заболеваниях, ожогах, травмах или после больших хирургических операций, когда показано проведение инсулинотерапии;
• лейкопения;
• кишечная непроходимость, парез желудка;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и лактозы;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективности и безопасность не изучены).

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции), лихорадочном синдроме, гипофункции передней доли гипофиза или коры надпочечников, хроническом алкоголизме, острой алкогольной интоксикации, у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) из-за опасности развития гипогликемии.

Определение частоты побочных эффектов: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (чувство голода, гипертермия, тахикардия, сонливость, слабость, влажность кожных покровов, нарушение координации движений, тремор, общее беспокойство, чувство страха, головная боль, преходящие неврологические нарушения, в т.ч. расстройства зрения и речи, появление парезов или параличей или измененные восприятия ощущений); увеличение массы тела;

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, чувство тяжести в желудке, отрыжка, рвота, абдоминальные боли, диарея, металлический привкус во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - временное повышение активности печеночных ферментов, внутрипеченочный холестаз, гепатит.

Со стороны иммунной системы: нечасто - зуд, крапивница, пурпура, петехии, повышенная фотосенсибилизация; очень редко - генерализованные аллергические реакции, сопровождающиеся кожной сыпью, артралгией, лихорадкой, протеинурией и желтухой; аллергический васкулит; анафилактический шок.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко: лейкопения, эритропения, агранулоцитоз; в единичных случаях - панцитопения, гемолитическая анемия.

Прочие: очень редко - нарушение зрения и расстройства аккомодации, усиление диуреза, преходящая протеинурия, гипонатриемия, дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя (наиболее частые признаки эффекта: тошнота, рвота, боли в животе, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), перекрестная аллергия на пробенецид, производные сульфонилмочевины, сульфаниламиды, мочегонные (диуретические) средства, содержащие в молекуле сульфонамидную группу.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, диарея; часто - непроходимость кишечника, перфорация ЖКТ.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - артериальные тромбоэмболические осложнения, кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: часто - инфузионные реакции.

Возможны также побочные реакции, обусловленные препаратами, которые применяются в составе схемы комбинированной терапии.

Пероральный гипогликемический препарат из группы производных сульфонилмочевины II поколения.

Стимулирует секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами мембраны β-клетки поджелудочной железы, снижает порог раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тем самым снижает концентрацию глюкозы в крови. Действует во второй стадии секреции инсулина. Тормозит липолиз в жировой ткани. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает тромбогенные свойства крови.

Манинил 1.5 и Манинил 3.5 в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее абсорбироваться из ЖКТ. В связи с более ранним достижением C_max глибенкламида в плазме, гипогликемический эффект практически соответствует по времени подъему концентрации глюкозы в крови после еды, что делает действие препарата более мягким и физиологичным. Длительность гипогликемического действия 20-24 ч.

Гипогликемический эффект препарата Манинил 5 развивается через 2 ч и продолжается 12 ч.

Противоопухолевое средство, человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgGl, которое специфически связывается с рецептором 2 типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2 типа VEGFс лигандами VEGF-A, VEGF-С и VEGF-D. Рецептор 2 типа VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.

В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора 2 типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ р44/р42, нейтрализуя лиганд-индуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Как и все терапевтические протеины, рамуцирумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Данных для того, чтобы оценить действие антител на эффективность и безопасность рамуцирумаба, недостаточно.

Всасывание

После приема внутрь Манинила 1.75 и Манинила 3.5 наблюдается быстрая и практически полная абсорбция из ЖКТ. Полное высвобождение микроионизированного активного вещества происходит в течение 5 мин.

После приема внутрь Манинила 5 абсорбция из ЖКТ составляет 48-84%. Т_max - 1-2 ч. Абсолютная биодоступность - 49-59%.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет более 98% для Манинила 1.75 и Манинила 3.5, 95% - для Манинила 5.

Метаболизм и выведение

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, один из которых выводится почками, а другой - с желчью.

T_1/2 для Манинила 1.75 и Манинила 3.5 составляет 1.5-3.5 ч, для Манинила 5 - 3-16 ч.

Согласно результатам популяционного анализа, фармакокинетические показатели рамуцирумаба у больных раком желудка, немелкоклеточным раком легкого и колоректальным раком схожи между собой.

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (C_min) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49.5 мкг/мл (диапазон: 6.3-228 мкг/мл) и 74.4 мкг/мл (диапазон: 13.8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28.3 мкг/мл (диапазон: 2.5-108 мкг/мл) и 38.4 мкг/мл (диапазон: 3.1-128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46.3 мкг/мл (диапазон: 7.7-119 мкг/мл) и 65.1 мкг/мл (диапазон: 14.5-205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

Средний V_d рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5.4 л.
Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0.015 л/ч, а средний T_1/2 - 14 дней.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

При наступлении беременности прием препарата следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозу препарата Манинил следует уменьшить из-за опасности развития гипогликемии.

Во время лечения препаратом Манинил необходимо неукоснительно соблюдать рекомендации врача по соблюдению диеты и самоконтролю концентрации глюкозы в крови.

Длительное воздержание от приема пищи, недостаточное обеспечение организма углеводами, интенсивная физическая нагрузка, диарея или рвота представляют собой риск развития гипогликемии.

Одновременный прием лекарств, обладающих действием на ЦНС, снижающих АД (в т.ч. бета-адреноблокаторов), а также периферическая невропатия могут маскировать симптомы гипогликемии.

У пациентов пожилого возраста риск развития гипогликемии несколько выше, поэтому необходим более тщательный подбор дозы препарата и регулярный контроль концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи, особенно в начале лечения.

Алкоголь может провоцировать развитие гипогликемии, а также развитие дисульфирамоподобной реакции (тошнота, рвота, боль в животе, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), поэтому следует воздерживаться от приема алкоголя во время лечения препаратом Манинил .

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.

Во время лечения не рекомендуется длительное пребывание на солнце.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении серьезного артериального тромбоэмболического осложнения терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

При возникновении симптомов перфорации ЖКТ терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск развития тяжелого кровотечения. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить. У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у пациентов, одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, необходимо контролировать клинический анализ крови и параметры свертываемости.

Пациенты с плоскоклеточным гистологическим типом опухоли подвержены повышенному риску развития серьезных легочных кровотечений. Однако увеличения частоты случаев легочного кровотечения 5 степени выраженности среди пациентов с плоскоклеточным типом опухоли, получавших терапию рамуцирумабом, в рамках клинического исследования отмечено не было.

При возникновении инфузионных реакций 3 или 4 степени тяжести терапию рамуцирумабом следует незамедлительно и полностью прекратить.

В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента, терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля над уровнем АД. Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг АД. При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных лекарственных средств, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и потенциально может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран, поэтому, по крайней мере, за 4 недели перед плановым хирургическим вмешательством терапию рамуцирумабом следует временно приостановить. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства следует принимать на основании клинического заключения о достаточном заживлении ран.
В случае возникновения у пациента осложнений, связанных с заживлением ран, терапию рамуцирумабом следует прекратить до полного заживления ран.

Рамуцирумаб следует с осторожностью назначать пациентам с циррозом печени тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью), циррозом с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом вследствие цирроза и гепаторенальным синдромом. У таких пациентов рамуцирумаб следует применять только в случае, если потенциальная польза терапии превышает возможный риск прогрессирования печеночной недостаточности.

Терапия рамуцирумабом может способствовать повышению риска образования фистул у пациентов. В случае образования фистулы терапию рамуцирумабом следует прекратить.

Во время проведения терапии рамуцирумабом необходим мониторинг пациентов с целью выявления развития или усиления протеинурии. Если протеинурия составляет >3 г/24 ч, либо в случае развития нефротического синдрома терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

В случае развития стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Перед началом терапии у пациентов пожилого возраста следует тщательно оценить сопутствующие заболевания, характерные для пожилого возраста, общее состояние и ожидаемую переносимость химиотерапии.

Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределенный срок в случае развития тяжелых артериальных тромбоэмболических осложнений; перформации ЖКТ; кровотечения 3 или 4 степени тяжести; спонтанного образования фистул.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения симптомов, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, пациент должен воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами до исчезновения данного эффекта.

Усиление гипогликемического действия препарата Манинил возможно при одновременном приеме с ингибиторами АПФ, анаболическими средствами и мужскими половыми гормонами, другими пероральными гипогликемическими средствами (например, акарбозой, бигуанидами) и инсулином, азапропазоном, НПВС, бета-адреноблокаторами, производными хинолона, хлорамфениколом, клофибратом и его аналогами, производными кумарина, дизопирамидом, фенфлурамином, противогрибковыми лекарственными средствами (миконазол, флуконазол), флуоксетином, ингибиторами МАО, ПАСК, пентоксифиллином (в высоких доза при парентеральном введении), пергексилином, производными пиразолонов, фосфамидами (например, циклофосфамидом, ифосфамидом, трофосфамидом), пробенецидом, салицилатами, сульфонамидами, тетрациклинами и тритоквалином.

Подкисляющие мочу средства (аммония хлорид, кальция хлорид) усиливают действие препарата Манинил за счет уменьшения степени его диссоциации и повышения его реабсорбции.

Гипогликемическое действие препарата Манинил может уменьшаться при одновременном применении барбитуратов, изониазида, диазоксида, ГКС, глюкагона, никотинатов (в высоких дозах), фенитоина, фенотиазинов, рифампицина, тиазидных диуретиков, ацетазоламида, пероральными контрацептивами и эстрогенами, препаратами гормонов щитовидной железы, симпатомиметических средств, блокаторами медленных кальциевых каналов, солей лития.

Антагонисты Н₂-рецепторов могут с одной стороны ослаблять, а с другой усиливать гипогликемическое действие препарата Манинил .

Пентамидин в единичных случаях может вызывать сильное снижение или повышение концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении с препаратом Манинил может усиливаться или ослабевать действие производных кумарина.

Наряду с усилением гипогликемического действия бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, а также лекарственные средства с центральным механизмом действия, могут ослаблять ощущение предвестников симптомов гипогликемии.

Симптомы: гипогликемия (чувство голода, гипертермия, тахикардия, сонливость, слабость, влажность кожных покровов, нарушение координации движений, тремор, общее беспокойство, чувство страха, головная боль, преходящие неврологические нарушения (например, расстройства зрения и речи, проявления парезов или параличей или измененные восприятия ощущений). При прогрессировании гипогликемии возможна потеря больным самоконтроля и сознания, развитие гипогликемической комы.

Лечение: при гипогликемии легкой степени пациенту следует принять внутрь кусочек сахара, пищу или напитки с высоким содержанием сахара (варенье, мед, стакан сладкого чая). При потере сознания необходимо ввести в/в глюкозу - 40-80 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы), затем инфузия 5-10% раствора декстрозы. Затем можно дополнительно ввести 1 мг глюкагона в/в, в/м или п/к. Если пациент не приходит в сознание, то эту меру можно повторить; далее может потребоваться проведение интенсивной терапии.