Манинил и Стаг

• сахарный диабет 2 типа - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами, кроме производных сульфонилмочевины и глинидов.

• ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии).

Доза препарата зависит от возраста, тяжести течения сахарного диабета, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после приема пищи.

Начальная доза препарата Манинил 1.75 составляет 1-2 таб. (1.75-3.5 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 1.75 составляет 6 таб. (10.5 мг).

Если суточная доза глибенкламида превышает 3 таб. препарата Манинил 1.75, рекомендуется использовать препарат Манинил 3.5.

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 1.75 следует начинать под наблюдением врача с 1-2 таб. препарата Манинил 1.75 в сут (1.75-3.5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

Начальная доза препарата Манинил 3.5 составляет 1/2-1 таб. (1.75-3 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 3.5 составляет 3 таб. (10.5 мг).

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 3.5 следует начинать под наблюдением врача с 1/2-1 таб. препарата Манинил 3.5 в сут (1.75-3.5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

Начальная доза препарата Манинил 5 составляет 1/2-1 таб. (2.5-5 мг) 1 раз/сут. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы следует производить с интервалами от нескольких дней до 1 недели, вплоть до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную. Максимальная суточная доза препарата Манинил 5 составляет 3 таб. (15 мг).

Переход с других гипогликемических препаратов на Манинил 5 следует начинать под наблюдением врача с 1/2-1 таб. препарата Манинил 5 в сут (2.5-5 мг), постепенно повышая дозу до необходимой терапевтической.

У пациентов пожилого возраста, ослабленных пациентов, больных с пониженным питанием, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени начальную и поддерживающую дозу препарата Манинил следует уменьшить из-за опасности развития гипогликемии.

Манинил следует принимать перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Суточные дозы препарата, составляющие до 2 таб., обычно следует принимать 1 раз/сут - утром, непосредственно перед завтраком. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием.

При пропуске одного приема препарата следующую таблетку следует принять в обычное время, при этом не разрешается принимать более высокую дозу.

Внутрь, независимо от приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

• повышенная чувствительность к глибенкламиду и/или компонентам, входящим в состав препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам, мочегонным (диуретическим) средствам, содержащим в молекуле сульфонамидную группу, и к пробенециду, т. к. могут возникать перекрестные реакции;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• состояние после резекции поджелудочной железы;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• декомпенсация углеводного обмена при инфекционных заболеваниях, ожогах, травмах или после больших хирургических операций, когда показано проведение инсулинотерапии;
• лейкопения;
• кишечная непроходимость, парез желудка;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и лактозы;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективности и безопасность не изучены).

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции), лихорадочном синдроме, гипофункции передней доли гипофиза или коры надпочечников, хроническом алкоголизме, острой алкогольной интоксикации, у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) из-за опасности развития гипогликемии.

• хроническая почечная недостаточность (ХПН) при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• дети с массой тела менее 30 кг;
• повышенная чувствительность к ставудину и/или любому из компонентов препарата.

С осторожностью: алкоголизм, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина более 50 мл/мин), печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, в т.ч. в анамнезе, панкреатит, одновременный прием с диданозином.

Определение частоты побочных эффектов: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (чувство голода, гипертермия, тахикардия, сонливость, слабость, влажность кожных покровов, нарушение координации движений, тремор, общее беспокойство, чувство страха, головная боль, преходящие неврологические нарушения, в т.ч. расстройства зрения и речи, появление парезов или параличей или измененные восприятия ощущений); увеличение массы тела;

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, чувство тяжести в желудке, отрыжка, рвота, абдоминальные боли, диарея, металлический привкус во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - временное повышение активности печеночных ферментов, внутрипеченочный холестаз, гепатит.

Со стороны иммунной системы: нечасто - зуд, крапивница, пурпура, петехии, повышенная фотосенсибилизация; очень редко - генерализованные аллергические реакции, сопровождающиеся кожной сыпью, артралгией, лихорадкой, протеинурией и желтухой; аллергический васкулит; анафилактический шок.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко: лейкопения, эритропения, агранулоцитоз; в единичных случаях - панцитопения, гемолитическая анемия.

Прочие: очень редко - нарушение зрения и расстройства аккомодации, усиление диуреза, преходящая протеинурия, гипонатриемия, дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя (наиболее частые признаки эффекта: тошнота, рвота, боли в животе, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), перекрестная аллергия на пробенецид, производные сульфонилмочевины, сульфаниламиды, мочегонные (диуретические) средства, содержащие в молекуле сульфонамидную группу.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, головокружение, астенический синдром; дозозависимые периферические нейропатии (у 19-24% взрослых); двустороннее симметричное чувство онемения конечностей, покалывание, боль в ступнях, кистях.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (1%) различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом; стеатоз с гепатомегалией; гепатит, сухость во рту, снижение аппетита, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: молочнокислый ацидоз различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом (симптомы: тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, одышка, тахипноэ, мышечная слабость).

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка.

Прочие: озноб, перераспределение жировой ткани, синдром реактивации иммунитета.

Пероральный гипогликемический препарат из группы производных сульфонилмочевины II поколения.

Стимулирует секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами мембраны β-клетки поджелудочной железы, снижает порог раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тем самым снижает концентрацию глюкозы в крови. Действует во второй стадии секреции инсулина. Тормозит липолиз в жировой ткани. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает тромбогенные свойства крови.

Манинил 1.5 и Манинил 3.5 в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее абсорбироваться из ЖКТ. В связи с более ранним достижением C_max глибенкламида в плазме, гипогликемический эффект практически соответствует по времени подъему концентрации глюкозы в крови после еды, что делает действие препарата более мягким и физиологичным. Длительность гипогликемического действия 20-24 ч.

Гипогликемический эффект препарата Манинил 5 развивается через 2 ч и продолжается 12 ч.

Ставудин (2'3-дидегидро-3'-дезокситимидин) - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом диокситимидина трифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудина трифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК. Кроме того, ставудина трифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы β и γ и заметно снижает синтез митохондриальной ДНК.

Всасывание

После приема внутрь Манинила 1.75 и Манинила 3.5 наблюдается быстрая и практически полная абсорбция из ЖКТ. Полное высвобождение микроионизированного активного вещества происходит в течение 5 мин.

После приема внутрь Манинила 5 абсорбция из ЖКТ составляет 48-84%. Т_max - 1-2 ч. Абсолютная биодоступность - 49-59%.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет более 98% для Манинила 1.75 и Манинила 3.5, 95% - для Манинила 5.

Метаболизм и выведение

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, один из которых выводится почками, а другой - с желчью.

T_1/2 для Манинила 1.75 и Манинила 3.5 составляет 1.5-3.5 ч, для Манинила 5 - 3-16 ч.

Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86.4%. После однократно принятой внутрь дозы C_max препарата в плазме крови наблюдается менее чем через 1 ч. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляция ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 ч не наблюдается. Применение препарата после или во время приема пищи не оказывает заметного влияния на фармакокинетику.

Кажущийся V_d после однократного приема препарата составляет в среднем 66 л и не зависит от дозы. Незначительная часть связывается с белками плазмы, около половины - с форменными элементами крови. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) составляет в среднем 63 нг/мл на протяжении 4-5 ч. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляет около 40%.

После приема внутрь T_1/2 препарата составляет 1.44 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в 2 раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76.9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой у взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0.125-2 мг/кг каждые 12 ч не наблюдается. T_1/2составляет в среднем 1 ч. Около 34.5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция режима дозирования.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

При наступлении беременности прием препарата следует прекратить.

Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

По показаниям.

Противопоказан детям с массой тела менее 30 кг.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозу препарата Манинил следует уменьшить из-за опасности развития гипогликемии.

Во время лечения препаратом Манинил необходимо неукоснительно соблюдать рекомендации врача по соблюдению диеты и самоконтролю концентрации глюкозы в крови.

Длительное воздержание от приема пищи, недостаточное обеспечение организма углеводами, интенсивная физическая нагрузка, диарея или рвота представляют собой риск развития гипогликемии.

Одновременный прием лекарств, обладающих действием на ЦНС, снижающих АД (в т.ч. бета-адреноблокаторов), а также периферическая невропатия могут маскировать симптомы гипогликемии.

У пациентов пожилого возраста риск развития гипогликемии несколько выше, поэтому необходим более тщательный подбор дозы препарата и регулярный контроль концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи, особенно в начале лечения.

Алкоголь может провоцировать развитие гипогликемии, а также развитие дисульфирамоподобной реакции (тошнота, рвота, боль в животе, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), поэтому следует воздерживаться от приема алкоголя во время лечения препаратом Манинил .

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.

Во время лечения не рекомендуется длительное пребывание на солнце.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии. Данные симптомы могут исчезнуть сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Может потребоваться коррекция дозы препарата (до половины рекомендованной дозы). Помимо дозы препарата, частота этих явлений зависит и/или от стадии заболевания (на ранних стадиях регистрируются реже).

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, при одновременном назначении с диданозином. Панкреатит различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения вне зависимости от степени иммуносупрессии. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует прекратить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксикарбамида. Особую группу риска представляют пациенты с панкреатитом в анамнезе. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

При применении препарата биохимические показатели функции печени могут повышаться.

Молочнокислый ацидоз и тяжелая форма стеатоза печени с гепатомегалией, включая случаи с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Чаще проявляется у женщин. Особую группу риска представляют беременные женщины.

Перераспределение жировой ткани - атрофия подкожного жира на лице (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах, избыток висцерального жира, также на шее и затылке, в мышцах и печени, увеличение молочных желез - наблюдается в первые месяцы терапии.

Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих инфекций и активизацией условно-патогенной флоры и также наблюдается на начальном этапе лечения.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, ввиду возможных побочных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение и онемение конечностей.

Усиление гипогликемического действия препарата Манинил возможно при одновременном приеме с ингибиторами АПФ, анаболическими средствами и мужскими половыми гормонами, другими пероральными гипогликемическими средствами (например, акарбозой, бигуанидами) и инсулином, азапропазоном, НПВС, бета-адреноблокаторами, производными хинолона, хлорамфениколом, клофибратом и его аналогами, производными кумарина, дизопирамидом, фенфлурамином, противогрибковыми лекарственными средствами (миконазол, флуконазол), флуоксетином, ингибиторами МАО, ПАСК, пентоксифиллином (в высоких доза при парентеральном введении), пергексилином, производными пиразолонов, фосфамидами (например, циклофосфамидом, ифосфамидом, трофосфамидом), пробенецидом, салицилатами, сульфонамидами, тетрациклинами и тритоквалином.

Подкисляющие мочу средства (аммония хлорид, кальция хлорид) усиливают действие препарата Манинил за счет уменьшения степени его диссоциации и повышения его реабсорбции.

Гипогликемическое действие препарата Манинил может уменьшаться при одновременном применении барбитуратов, изониазида, диазоксида, ГКС, глюкагона, никотинатов (в высоких дозах), фенитоина, фенотиазинов, рифампицина, тиазидных диуретиков, ацетазоламида, пероральными контрацептивами и эстрогенами, препаратами гормонов щитовидной железы, симпатомиметических средств, блокаторами медленных кальциевых каналов, солей лития.

Антагонисты Н₂-рецепторов могут с одной стороны ослаблять, а с другой усиливать гипогликемическое действие препарата Манинил .

Пентамидин в единичных случаях может вызывать сильное снижение или повышение концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении с препаратом Манинил может усиливаться или ослабевать действие производных кумарина.

Наряду с усилением гипогликемического действия бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, а также лекарственные средства с центральным механизмом действия, могут ослаблять ощущение предвестников симптомов гипогликемии.

Ставудин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина, фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии доксорубицина и рибавирина.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность препарата. Риск развития побочных эффектов возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Симптомы: гипогликемия (чувство голода, гипертермия, тахикардия, сонливость, слабость, влажность кожных покровов, нарушение координации движений, тремор, общее беспокойство, чувство страха, головная боль, преходящие неврологические нарушения (например, расстройства зрения и речи, проявления парезов или параличей или измененные восприятия ощущений). При прогрессировании гипогликемии возможна потеря больным самоконтроля и сознания, развитие гипогликемической комы.

Лечение: при гипогликемии легкой степени пациенту следует принять внутрь кусочек сахара, пищу или напитки с высоким содержанием сахара (варенье, мед, стакан сладкого чая). При потере сознания необходимо ввести в/в глюкозу - 40-80 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы), затем инфузия 5-10% раствора декстрозы. Затем можно дополнительно ввести 1 мг глюкагона в/в, в/м или п/к. Если пациент не приходит в сознание, то эту меру можно повторить; далее может потребоваться проведение интенсивной терапии.

Симптомы: периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитонеальный диализ неэффективен.