Мараславин и Нубека

• геморрагическая форма пародонтоза с альвеолярными карманами;
• гнойная форма пародонтоза (в составе комплексной терапии);
• послеоперационный период при хирургическом лечении пародонтоза.

Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).

Лечение препаратом Мараславин проводится стоматологом и начинается с удаления наддесневого зубного камня. Одновременно проводится вентиляция десневых карманов распылителем или струей теплой воды.

Затем в десневые и костные карманы с помощью зонда вводят рыхлые ватные тампоны, обильно смоченные Мараславином. Для этого наливают в стеклянный сосуд 20-25 мл препарата, которым обильно смачивают ватные тампоны, размер которых зависит от ширины альвеолярного или костного кармана.

Тампоны оставляют в карманах на 5-6 мин. Данная процедура повторяется 5-6 раз во время первого сеанса, последовательно на каждом кармане. При каждой смене тампона он проникает легче и глубже в альвеолярный карман. Последний раз тампоны оставляют неплотно лежащими в карманах до следующего сеанса. Пациента предупреждают, что в случае подъема температуры (из-за гнойной экссудации) он может самостоятельно снять тампоны и обратиться к стоматологу.

На втором сеансе оставшиеся после первого сеанса тампоны удаляют и удаляют поддесневой зубной камень. Тампоны вводят в карман несколько раз, как и при первом сеансе. Последний раз тампоны также оставляют в карманах до следующего сеанса.

Лечение проводят с интервалами в течение 3 мес. Следует провести 17-20 сеансов лечения. Первые 5-6 сеансов следует проводить с интервалом в 24 ч. Следующие курсы лечения назначаются стоматологом.

Через 5-6 мес от начала лечения проводят контрольное обследование больного. Независимо от состояния десен 1-2 раза (при необходимости больше) обрабатывают Мараславином те же места на альвеолах с целью устранения возможных возбудителей. Окончательное обследование проводят через 12 мес после начала лечения.

Для приема внутрь по 600 мг 2 раза/сут.

Одновременно с терапией даролутамидом пациенты должны получать аналог ГнРГ или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.

В случае возникновения у пациента токсичности ≥ 3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов.

Затем терапия может быть возобновлена в дозе 600 мг 2 раза/сут. Снижение дозы препарата ниже 300 мг 2 раза/сут не рекомендуется. Рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза даролутамида составляет 600 мг 2 раза/сут.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Возможно: аллергические реакции.

При плотном наложении тампонов возможен субфебрилитет, обусловленный нарушением оттока гнойного экссудата, который исчезает самостоятельно после снятия тампонов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечности.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение количества нейтрофилов.

Со стороны печени: часто - повышение концентрации билирубина, повышение активности АСТ.

Комбинированный фитопрепарат для местного применения в стоматологии. Оказывает противомикробное, противовоспалительное, противоаллергическое, вяжущее, местное раздражающее и анальгезирующее действие, улучшает регенерацию тканей.

В начале курса лечения применение препарата вызывает раздражение, гиперемию и отек слизистой оболочки десен. Гипертонический раствор Мараславина способствует удалению из десневых карманов токсических продуктов распада. Затем наблюдается увеличение количества коллагеновых волокон, ткани десен уплотняются, образуется новый эпителий, восстанавливается нормальная структура десен и происходит укрепление связи периодонта с цементом корня зуба.

При лечении геморрагической формы пародонтоза сначала происходит уменьшение отека и кровоточивости десен, цвет десен становится бледным, а затем бледно-розовым, структура десен уплотняется, десневые сосочки утончаются и постепенно прижимаются к шейке зуба на подэмалево-цементной границе. Десневые карманы уменьшаются или исчезают.

При гнойной форме пародонтоза в первые дни наблюдается увеличение количества гнойного экссудата, затем постепенно его количество уменьшается до полного исчезновения. Десневые сосочки рассасываются, края десен выравниваются и плотно прижимаются к зубам. Происходит стабилизация подвижности зубов.

Противоопухолевое средство, нестероидный антагонист андрогеновых рецепторов. Характеризуется гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР). Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию. На моделях in vitro была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений рН и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение C_max даролутамида в плазме составляет 4.79 мг/л (коэффициент изменчивости 30.9%) и достигается приблизительно через 4 ч после пероральной дозы даролутамида 600 мг. Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1: 9 в плазме на основании данных AUC_0-12 в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида 2 раза/сут одновременно с приемом пищи. Абсолютная биодоступность даролутамида при пероральном приеме натощак составляет приблизительно 30% по сравнению с в/в инъекцией даролутамида. При приеме даролутамида одновременно с приемом пищи биодоступность увеличивалась в 2-2.5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида - кетодаролутамида.

Связывание даролутамида с белками плазмы составляет 92%. После в/в введения кажущийся V_d даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве. Связь с белками плазмы о основного метаболита кетодаролутамида высокая и составляет 99.8%. В экспериментальных исследованиях показано, что степень проникновения даролутамида через ГЭБ низкая. Считается, что вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный ГЭБ у человека также низкая.

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кетодаролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.
После однократного перорального приема раствора, содержащего 300 мг ¹⁴С-даролутамида, основным метаболитом являлся кетодаролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кетодаролутамида в плазме приходилось 87/4% радиоактивного углерода ¹⁴С, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путем окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1А9 и UGT1А1. Также было установлено, что редукция кетодаролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами АКR1С.

T_1/2 даролутамида и его метаболита кетодаролутамида из плазмы составляет около 20 ч. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 ч по сравнению с эффективным T_1/2 диастереомера (S,S)-даролутамида, равного 22 ч.

Клиренс даролутамида после в/в введения составлял 116 мл/мин (КИ: 39.7%). Всего 63.4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7% в неизменном виде), 32.4% - через кишечник. Более 95% полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Пациенту рекомендуется прием богатой витаминами пищи и дополнительный прием витаминов группы A и C.

В период лечения не следует употреблять острую и раздражающую пищу (чеснок, лук, орехи).

В период терапии Мараславином не следует чистить зубы зубной щеткой с пастой или использовать для полоскания рта дезинфицирующие жидкости. Следует полоскать полость рта прохладной водой утром и вечером.

Следует избегать длительного пребывания на солнце.

В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.

Во время лечения и в течение 4 недель после терапии даролутамидом необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста. Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и Р-гликопротеина, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг во время приема пищи) приводило к уменьшению среднего AUC_0-72 даролутамида на 72% и уменьшению его средней C_max в плазме крови на 52%.
Не рекомендуется одновременное применение даролутамида с сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует. В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства
следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и Р-гликопротеин или обладают слабым потенциалом их индукции.

Даролутамид является субстратом CYP3A4, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВCRP). Применение итраконазола (200 мг 2 раза/сут в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг на пятый день во время приема пищи) приводило к увеличению среднего значения AUC_0-72 даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней C_max в плазме крови в 1.4 раза. Эти данные показывают, что даролутамид можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Даролутамид является ингибитором ВCRP. При применении даролутамида (600 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) перед совместным однократным приемом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего значения AUC и средней C_max розувастатина в плазме крови. Это означает, что комбинированное применение с даролутамидом может повышать концентрацию в плазме других субстратов ВCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном применении даролутамида с субстратами ВCRP.

Даролутамид является слабым индуктором изоферментов CYP450.