Мареван и Тромбитал

• лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

• первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст);
• профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов;
• профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• нестабильная стенокардия.

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1.2 назначают 10.5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 2 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 3-й день терапии.

* обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении препарата детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

При необходимости назначения препарата в пред- и послеоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если MHO > 4.0;
• за 3 дня до операции, если MHO от 3.0 до 4.0;
• за 2 дня до операция, если MHO от 2.0 до 3.0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 следует ввести 0.5-1.0 мг витамина К. При необходимости следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств следует вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина следует возвращаться в день перевода пациента на энтеральное питание.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, запивая водой. Таблетку можно проглотить целиком, разжевать или предварительно растереть.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст): 2 таблетки препарата Тромбитал принять в первые сутки, затем по 1 таблетке 1 раз/сут.

Профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов: по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут.

Профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика): по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут.

Нестабильная стенокардия: по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут. Для более быстрого всасывания первую таблетку рекомендуется разжевать.

Препарат предназначен для длительного применения. Длительность лечения и доза препарата Тромбитал определяется врачом.

Применять препарат только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

• I и III триместры беременности;
• пациенты с высоким риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• обтурационная желтуха;
• инфекционный эндокардит;
• экссудативный перикардит;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• состояния, связанные с высоким риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);
• внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;
• перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;
• деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, вспомогательным веществам препарата и другим НПВП;
• кровоизлияние в головной мозг;
• склонность к кровотечению (недостаточность витамина К, тромбоцитопения, геморрагический диатез);
• эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе);
• одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг в неделю и более;
• I и III триместры беременности;
• период грудного вскармливания;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая сердечная недостаточность III и IV ФК по классификации NYHA;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, т.к. ацетилсалициловая кислота в малых дозах снижает экскрецию мочевой кислоты.

При наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений.

При печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин).

При бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, аллергических состояниях, лекарственной аллергии.

Во II триместре беременности.

При сахарном диабете.

У пациентов пожилого возраста.

При предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба), т.к. ацетилсалициловая кислота может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата.

При одновременном приеме со следующими лекарственными средствами:

• с метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
• с антикоагулянтами, тромболитическими или антиагрегантными средствами;
• с НПВП и производными салициловой кислоты в высоких дозах;
• с дигоксином;
• с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
• с вальпроевой кислотой;
• с этанолом (алкогольные напитки в частности);
• с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
• с ибупрофеном;
• с препаратами лития;
• с системными ГКС;
• с этанолом;
• с наркотическими анальгетиками;
• с сульфаниламидами;
• с ингибиторами карбоангидразы.

Со стороны свертывающей системы крови: часто (10%) - кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; редко (<0.01%) — обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: приапизм (<0.01%).

Дерматологические реакции: редко (<0.01%) — некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях - синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема препарата. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в. При развитии данного осложнения следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции: редко (<0.01%) — кожная сыпь.

Прочие: кальцификация трахеи.

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (с частотой более 1/10), часто (с частотой не менее 1/100, но менее 1/10), нечасто (с частотой не менее 1/1000, но менее 1/100), редко (с частотой не менее 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (с частотой менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость (гематомы, носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровотечения из мочеполовых путей); редко - анемия; очень редко - гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз; частота неизвестна - лейкопения. Имеются сообщения о серьезных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, не достигших целевых значений АД и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер. Кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия). Имеются сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Аллергические реакции: часто - крапивница, отек Квинке; нечасто - анафилактические реакции, включая ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь, кожный зуд, ринит, отек слизистой оболочки носа, кардио-респираторный дистресс-синдром, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость; редко - шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние; частота неизвестна - снижение слуха, что может быть признаком передозировки препарата.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; нечасто - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в т.ч. перфоративные (редко), желудочно-кишечные кровотечения; редко - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ, стриктуры, синдром раздраженного кишечника, колит; частота неизвестна - снижение аппетита, диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек и острая почечная недостаточность.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные выше, или они усугубляются, или появились любые другие побочные эффекты, пациент должен сообщить об этом врачу.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз.

В терапевтических дозах препарат уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность.

Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2-7 день от начала применения препарата (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах. Антиагрегантный эффект сохраняется в течение 7сут после однократного приема (больше выражен у мужчин, чем у женщин).

Ацетилсалициловая кислота снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, эффективна при первичной профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда.

Подавляет синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы крови и снижает концентрацию витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Повышает риск развития геморрагических осложнений при проведении хирургических вмешательств, увеличивает риск развития кровотечения на фоне терапии антикоагулянтами.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах обладает также противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим эффектом.

В высоких дозах ацетилсалициловая кислота стимулирует выведение мочевой кислоты (нарушает ее реабсорбцию в почечных канальцах).

Блокада ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка приводит к торможению гастропротекторных простагландинов, что может обусловить изъязвление слизистой оболочки и последующее кровотечение.

Магния гидроксид, входящий в состав препарата Тромбитал, защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты.

Всасывание

После приема препарата внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. C_max в плазме достигается в течение 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно.

Распределение

Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. V_d составляет приблизительно 0.14 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение

Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T_1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина — 20-70 ч.

Ацетилсалициловая кислота всасывается из ЖКТ практически полностью. T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет около 15 мин, т.к. при участии ферментов ацетилсалициловая кислота быстро гидролизуется в салициловую кислоту в кишечнике, печени и плазме крови. T_1/2 салициловой кислоты составляет около 3 ч, но он может значительно увеличиваться при одновременном введении больших доз ацетилсалициловой кислоты (более 3 г) в результате насыщения ферментных систем.

Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет 70%, но эта величина в значительной степени колеблется, поскольку ацетилсалициловая кислота подвергается пресистемному гидролизу (слизистая ЖКТ, печень) в салициловую кислоту под действием ферментов. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%.

Используемые дозы магния гидроксида не влияют на биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема препарата.

Тромбитал противопоказан к применению в I и III триместрах беременности, т.к. обладает тератогенным действием - при применении в I триместре беременности приводит к возникновению у плода расщепления верхнего неба, в III триместре - вызывает торможение родовой деятельности (подавление синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Прием препарата во II триместре возможен только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер.

Ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выделяются с грудным молоком. На время лечения кормление грудью следует прекратить.

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях - 2.0-3.0.

При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не должна превышать 4.5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких пациентов неэффективен, следует исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки).

Следует с осторожностью назначать препарат лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов следует назначать парацетамол или опиоидные анальгетики.

При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.

Препарат следует применять по назначению врача.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, аллергических состояний, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ацетилсалициловая кислота может вызывать кровотечения различной степени выраженности во время и после хирургических вмешательств. За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Если риск кровотечения значительный, прием ацетилсалициловой кислоты следует временно прекратить.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью), с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин).

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны системы кроветворения.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах оказывает гипогликемический эффект, что необходимо иметь в виду при назначении ее пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин.

При сочетанном применении системных ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены системных ГКС возможна передозировка салицилатов.

Не рекомендуется сочетание ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний: при одновременном применении с ибупрофеном отмечается уменьшение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг, что приводит к снижению кардиопротективных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме препарата с наркотическими анальгетиками, НПВП и производными салициловой кислоты в высоких дозах.

Превышение терапевтических доз ацетилсалициловой кислоты сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата при наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений.

При длительном приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах в качестве антиагрегантной терапии необходимо соблюдать осторожность у пациентов пожилого возраста в связи с риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с дигоксином (вследствие снижения его почечной экскреции), вальпроевой кислотой (за счет ее вытеснения из связи с белками плазмы крови), препаратами лития (вследствие повышения их концентрации в плазме крови), сульфаниламидами, ингибиторами карбоангидразы, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с алкоголем повышен риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинения времени кровотечения.

При длительном применении препарата следует периодически делать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратами ацетилсалициловой кислоты необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.

При одновременном назначении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС (за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2), клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, антибиотиками группы пенициллина в высоких дозах, повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины.

Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при использовании данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя возможно повышение МНО.

Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина. К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат.

Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

При одновременном применении ацетилсалициловая кислота усиливает действие следующих лекарственных препаратов:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками, сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения;
• наркотических анальгетиков, других НПВП;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы крови;
• тромболитических, антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов (тиклопидина);
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции;
• гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулина за счет гипогликемических свойств самой ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови;
• вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками плазмы крови.

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном приводит к снижению кардиопротекторных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами сопровождается повышенным риском развития кровотечения.

Одновременный прием с ацетилсалициловой кислотой повышает концентрацию барбитуратов и солей лития в плазме крови.

Усиливая элиминацию салицилатов, системные ГКС ослабляют их действие.

ГКС, этанол и этанолсодержащие лекарственные средства усиливают негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ и повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с этанолом наблюдается усиление токсического действия этанола на ЦНС.

Ацетилсалициловая кислота ослабляет действие урикозурических препаратов - бензбромарона, пробенецида (снижение урикозурического эффекта, вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислотой), ингибиторов АПФ (отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и, соответственно, ослабление гипотензивного действия), диуретиков (при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках).

Антациды и колестирамин снижают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

Если пациент применяет вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед приемом препарата Тромбитал следует проконсультироваться с врачом.

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в высоких дозах. Схема лечения передозировки представлена в таблице.

Передозировка может возникнуть после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении препарата. Если однократная доза ацетилсалициловой кислоты меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150-300 мг/кг - средней степени тяжести, и при употреблении более высоких доз - тяжелым.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, нарушение зрения, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: провокация рвоты, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия (крайне высокая температура тела); нарушения дыхания - гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия; нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - нарушения ритма сердца,
снижение АД, угнетение сердечной деятельности, коллапс; нарушения водно-электролитного баланса - дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующейся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией; нарушение метаболизма глюкозы - гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз; шум в ушах, глухота; желудочно-кишечные кровотечения; гематологические нарушения - от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия; неврологические нарушения - токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - промывание желудка, многократный прием активированного угля и слабительных, ощелачивание мочи (показано при уровне салицилатов выше 500 мг/л, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия - 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната натрия в той же дозе и разведении, повторяют 2-3 раза); следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пациентам пожилого возраста может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетазоламида для ощелачивания мочи (может вызвать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). При проведении щелочного диуреза необходимо добиться значений pH между 7.5 и 8. Гемодиализ показан при уровне салицилатов в плазме крови более 1000 мг/л, а у больных с хроническим отравлением - 500 мг/л и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких показана ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха; для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.

Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение зрения, головокружение, головная боль, общее недомогание) не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять содержание салицилатов в плазме крови.