Мареван и Фактор VII

• лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

Лечение и профилактика нарушений свертывания крови, вызванных наследственным или приобретенным дефицитом фактора VII;

• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у больных с врожденным дефицитом фактора VII (гипо- или апроконвертинемия);
• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах при приобретенном дефиците фактора VII вследствие приема оральных антикоагулянтов;
• дефицит витамина К (например, при нарушении его всасывания в ЖКТ, при длительном парентеральном питании);
• печеночная недостаточность (например, при гепатите, циррозе печени, тяжелом токсическом поражении печени).

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1.2 назначают 10.5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 2 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 3-й день терапии.

* обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении препарата детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

При необходимости назначения препарата в пред- и послеоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если MHO > 4.0;
• за 3 дня до операции, если MHO от 3.0 до 4.0;
• за 2 дня до операция, если MHO от 2.0 до 3.0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 следует ввести 0.5-1.0 мг витамина К. При необходимости следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств следует вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина следует возвращаться в день перевода пациента на энтеральное питание.

Продолжительность заместительной терапии и дозы зависят от выраженности дефицита фактора VII, локализации и обширности кровотечения или кровоизлияния, а также клинического состояния больного. Назначаемая доза фактора VII рассчитывается в международных единицах (МЕ) согласно существующим стандартам ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VII. Активность фактора VII в плазме может рассчитываться в процентах от нормы и в международных единицах.

Одна международная единица активности фактора VII эквивалентна активности фактора VII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет требуемой дозы основан на эмпирическом наблюдении, согласно которому 1 Международная Единица (ME) фактора VII на килограмм массы тела увеличивает активность фактора VII в плазме крови примерно на 1,9 % (0,019 МЕ/мл) относительно нормального уровня активности.

Требуемая доза определяется с помощью следующей формулы:

Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение активности Фактора VII (МЕ/мл) х 53* {единица, поделенная на наблюдаемое восстановление (мл/кг)}

*(поскольку 1: 0,019 = 52,6)

При определении дозы и частоты введения препарата в каждом конкретном случае следует учитывать клинический эффект.

При выборе интервала введения следует учитывать, что T_1/2 фактора VII очень короткий - примерно 3-5 ч.

Если необходимо длительно поддерживать высокий уровень фактора VII в плазме, следует вводить препарат с интервалом 8-12 ч.

Коррекция дозы при заболеваниях печени не требуется.

Способ введения

Приготавливать раствор для в/в введения из лиофилизата фактора VII следует непосредственно перед введением. Используйте только прилагаемый набор для введения. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте раствор, если он мутный или в нем есть механические включения. Все использованные материалы и неиспользованный раствор подлежат утилизации в соответствии с установленными правилами.

Приготовление раствора из лиофилизированного концентрата

1. Закрытый флакон с растворителем нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с концентратом фактора VII и растворителем, продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть и затем снять защитную упаковку с одного конца иглы-переходника, входящей в комплект. Проткнуть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы-переходника, не дотрагиваясь до самой иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть свободным концом иглы-переходника резиновую пробку флакона с концентратом фактора VII. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с концентратом фактора VII.
6. Отсоединить флаконы, удалив иглу-переходник из флакона с концентратом фактора VII. Для более быстрого растворения концентрата флакон осторожно вращают и покачивают.
7. Для осаждения пены после полного растворения концентрата вставить во флакон имеющуюся в комплекте воздуховодную иглу. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

В/в струйное введение

1. Провернуть и затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, насадить иглу-бабочку или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).
3. При введении в домашних условиях пациент должен сложить все использованные материалы в упаковку из-под препарата и сдать в лечебное учреждение, где он наблюдается для контроля.

В/в капельное введение

При в/в капельном введении следует использовать одноразовую систему для трансфузии с фильтром.

• I и III триместры беременности;
• пациенты с высоким риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• обтурационная желтуха;
• инфекционный эндокардит;
• экссудативный перикардит;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• состояния, связанные с высоким риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);
• внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;
• перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;
• деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и/или гиперфибринолиз до устранения причин, лежащих в его основе;
• наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
• возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или к каким-либо из его компонентов.

Вследствие опасности развития тромбоэмболических осложнений препарат с особой осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС, инфаркт миокарда, заболевания печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде, новорожденных и лиц с высоким риском развития тромбоэмболии или ДВС-синдрома. В этих случаях необходимо соотносить возможную пользу от применения Фактора VII с риском развития указанных осложнений.

Со стороны свертывающей системы крови: часто (10%) - кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; редко (<0.01%) — обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: приапизм (<0.01%).

Дерматологические реакции: редко (<0.01%) — некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях - синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема препарата. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в. При развитии данного осложнения следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции: редко (<0.01%) — кожная сыпь.

Прочие: кальцификация трахеи.

Редко наблюдается развитие аллергических реакций (таких как крапивница, тошнота, рвота, бронхоспазм, снижение АД), в некоторых случаях - тяжелая анафилаксия (в т.ч. шок).

В редких случаях отмечалась лихорадка. При лечении факторами протромбинового комплекса, одним из которых является фактор VII, возможны тромбоэмболические осложнения, особенно в случаях, когда назначаются высокие дозы препарата и/или у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболии.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз.

В терапевтических дозах препарат уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность.

Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2-7 день от начала применения препарата (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Фактор VII - один из витамин-К-зависимых факторов нормальной человеческой плазмы, компонент внешнего пути системы свертывания крови. Он является зимогеном сериновой протеазы фактора VIla, который запускает внешний путь системы свертывания крови. Введение концентрата человеческого фактора VII повышает концентрацию фактора VII в плазме и обеспечивает временную коррекцию дефекта системы свертывания крови у больных с дефицитом фактора VII.

Всасывание

После приема препарата внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. C_max в плазме достигается в течение 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно.

Распределение

Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. V_d составляет приблизительно 0.14 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение

Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T_1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина — 20-70 ч.

При в/в введении Фактора VII повышение его концентрации в плазме крови пациента составляет 60-100%; T_1/2 в среднем равен 3-5 ч.

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема препарата.

Безопасность Фактора VII при беременности не подтверждалась контролируемыми клиническими исследованиями. Поэтому Фактор VII может назначаться во время беременности и при лактации только по строгим показаниям

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях - 2.0-3.0.

При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не должна превышать 4.5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких пациентов неэффективен, следует исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки).

Следует с осторожностью назначать препарат лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов следует назначать парацетамол или опиоидные анальгетики.

При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.

Так как Фактор VII является белковым препаратом, возможно появление аллергических реакций. Пациенты должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в т.ч. генерализованная), чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, падение АД и анафилаксия. При появлении этих симптомов больные должны немедленно прервать лечение и обратиться к своему лечащему врачу.

При развитии шока следует действовать в соответствии, с установленными на данный момент правилами лечения шока.

Основываясь на опыте применения человеческого плазменного протромбинового комплекса, можно говорить о повышении риска тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома у пациентов, получающих человеческий плазменный фактор VII.

Теоретически, заместительная терапия фактором VII может привести к развитию у пациента ингибиторов к фактору VII. Однако, до настоящего времени в клинической практике не было описано ни одного подобного случая.

Количество натрия в максимальной дневной дозе может превышать 200 мг, что следует учитывать при использовании у больных, находящихся на диете с пониженным содержанием натрия.

Фактор VII производится из человеческой плазмы. При введении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи вирусов. Это также касается возбудителей, природа которых в настоящее время неизвестна.

Риск передачи вирусов максимально снижен в результате выполнения целого ряда мер безопасности, а именно:

• отбора доноров на основе данных медицинского обследования и скрининга крови и плазмы каждого донора, а также пулов плазмы на HBsAg и антитела к вирусам ВИЧ и гепатита С;
• тестирования пулов плазмы на наличие геномного материала вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также парвовируса В19;
• применения в процессе производства методов инактивации/удаления вирусов. На вирусах-возбудителях и/или вирусах-моделях установлена эффективность этих методов в отношении вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Однако, эффективность применяемых методов инактивации/удаления вирусов может быть недостаточной в отношении некоторых безоболочечных вирусов, например, парвовируса В19, а также в отношении неизвестных в настоящее время вирусов. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для беременных женщин (инфицирование плода), а также для лиц с иммунодефицитом или повышенной продукцией эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, получающим человеческий плазменный фактор VII, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

В настоящее время недостаточно данных, позволяющих рекомендовать назначение Фактора VII детям младше 6 лет.

В интересах пациента рекомендуется при каждом введении Фактора VII регистрировать серию и номер введенного препарата для контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами отмечено не было.

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.

При одновременном назначении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС (за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2), клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, антибиотиками группы пенициллина в высоких дозах, повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины.

Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при использовании данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя возможно повышение МНО.

Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина. К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат.

Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

Никаких взаимодействий человеческого плазменного Фактора VII с другими лекарственными препаратами отмечено не было.

Перед введением Фактор VII не следует смешивать с другими препаратами. При использовании венозного катетера рекомендуется промывать его изотоническим физиологическим раствором до и после введения Фактора VII.

Влияние на лабораторные показатели

У больных, получающих большие дозы Фактора VII, при проведении коагулологических тестов, чувствительных к гепарину, следует учитывать наличие гепарина в препарате. При необходимости действие гепарина можно нейтрализовать добавлением к исследуемому образцу протамина.

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в высоких дозах. Схема лечения передозировки представлена в таблице.

При использовании больших доз препаратов, содержащих фактор VII, отмечались случаи инфаркта миокарда, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому в случае передозировки у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вероятность развития этих осложнений повышается.