Мареван и Флюанксол

• лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

Для применения препарата в дозах до 3 мг/сут

• депрессия легкой и средней степени с тревогой, астенией и отсутствием инициативы;
• хронические невротические расстройства с тревогой, депрессией и апатией;
• психосоматические нарушения с астеническими реакциями;
• острые и ситуационно обусловленные тревожные расстройства и состояния эмоционального напряжения, при которых не требуется седативный/гипнотический эффект (особенно при подозрении, что пациент предрасположен к злоупотреблению транквилизаторами).

Для применения препарата в дозах 3 мг/сут и более

• психотические состояния с преобладанием галлюцинаций, параноидного бреда и нарушений мышления, сопровождающиеся также апатией, анергией и аутизмом.

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1.2 назначают 10.5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 2 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 3-й день терапии.

* обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении препарата детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

При необходимости назначения препарата в пред- и послеоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если MHO > 4.0;
• за 3 дня до операции, если MHO от 3.0 до 4.0;
• за 2 дня до операция, если MHO от 2.0 до 3.0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 следует ввести 0.5-1.0 мг витамина К. При необходимости следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств следует вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина следует возвращаться в день перевода пациента на энтеральное питание.

Для приема внутрь в дозе до 3 мг/сут

При депрессии легкой и средней степени с тревогой, астенией и отсутствием инициативы; хронических невротических расстройствах с тревогой, депрессией и апатией; психосоматических нарушениях с астеническими реакциями начальная доза препарата 1 мг 1 раз/сут утром или по 500 мкг 2 раза/сут. При отсутствии удовлетворительного терапевтического эффекта через 1 неделю доза может быть увеличена до 2 мг/сут. Суточную дозу, составляющую от 2 мг до 3 мг, следует разделить на несколько приемов. Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза составляет 0.5-1.5 мг.

Терапевтический эффект обычно проявляется в течение 2-3 дней. Если при приеме максимальной дозы 3 мг/сут эффект не наблюдается в течение недели, то препарат следует отменить.

Для приема внутрь в дозе 3 мг/сут и более

При терапии психотических состояний дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от состояния пациента. В начале лечения рекомендуется применять препарат в невысоких дозах, которые затем, в зависимости от реакции пациента на лечение, быстро увеличивают до достижения оптимального клинического эффекта.

Начальная суточная доза составляет 3-15 мг в 2-3 приема. При необходимости дозу можно увеличить до 20-30 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. Для поддерживающей терапии препарат применяют в дозе 5-20 мг/сут.

Для в/м введения

Раствор для в/м введения вводят глубоко в/м в верхний наружный квадрант ягодицы. В другие мышцы вводить не рекомендуется. Если необходимый объем раствора превышает 2 мл, рекомендуется разделить его на 2 части и сделать 2 инъекции.

Препарат в форме раствора для в/м введения 20 мг/мл обычно вводят в дозе 20-40 мг (1-2 мл) каждые 2-4 недели. Некоторым пациентам могут быть необходимы более высокие дозы или более короткие интервалы между инъекциями. При обострении или остром рецидиве заболевания может потребоваться введение препарата в дозе вплоть до 400 мг одномоментно с интервалами в 2 или даже 1 неделю.

Переход с Флюанксола для приема внутрь на в/м введение

Суточная доза (мг) препарата для приема внутрь х 4 = разовая доза (мг) раствора для в/м введения каждые 2 недели.

При этом в течение 1-й недели после 1-й инъекции следует продолжать прием препарата внутрь, но в уменьшенной дозе.

Последующие дозы и интервалы между инъекциями устанавливают в соответствии с клиническим эффектом. Максимальная доза Флюанксола при в/м введении составляет 400 мг одномоментно с интервалом между инъекциями в 1 неделю.

Пациенты, которых переводят с терапии депо-формами других препаратов, должны получать Флюанксол с учетом следующих соотношений: 40 мг флупентиксола деканоата эквивалентно 25 мг флуфеназина деканоата, 200 мг зуклопентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

• I и III триместры беременности;
• пациенты с высоким риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• обтурационная желтуха;
• инфекционный эндокардит;
• экссудативный перикардит;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• состояния, связанные с высоким риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);
• внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;
• перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;
• деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• сосудистый коллапс;
• угнетение сознания любого происхождения (в т.ч. вызванное приемом алкоголя, барбитуратов или опиоидных анальгетиков);
• кома;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к фенотиазинам;
• наследственная непереносимость галактозы и/или фруктозы; недостаточность лактазы lapp; недостаточность сахаразы и изомальтазы; нарушение абсорбции глюкозы и галактозы (при приеме таблеток).

С осторожностью применять у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга, судорожными расстройствами, в т.ч. с эпилепсией (в результате снижения порога судорожной готовности возможно учащение припадков); с тяжелой печеночной недостаточностью; с гипокалиемией, гипомагниемией; сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (риск транзиторного снижения АД), в т.ч. с удлинением интервала QT, брадикардией менее 50 уд./мин, с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, при некомпенсируемой сердечной недостаточности, при аритмии; с факторами риска развития инсульта; с глаукомой (и предрасположенностью к ней); с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки; с алкоголизмом (возможно усиление угнетающего действия на ЦНС); с феохромоцитомой; с лейкопенией; нарушением дыхания, связанным с острыми инфекционными заболеваниями, бронхиальной астмой или эмфиземой легких; при болезни Паркинсона (усиление экстрапирамидных эффектов); с задержкой мочи, гиперплазией предстательной железы с клиническими проявлениями (риск задержки мочи); с синдромом Рейе (повышение риска развития гепатотоксического действия); при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется назначать Флюанксол в дозе до 25 мг/сут пациентам в состоянии психомоторного возбуждения, т.к. активирующее действие Флюанксола в небольших дозах (при приеме внутрь до 3 мг/сут или при в/м введении 10-20 мг 1 раз в 2 недели) может привести к обострению этой симптоматики.

Со стороны свертывающей системы крови: часто (10%) - кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; редко (<0.01%) — обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: приапизм (<0.01%).

Дерматологические реакции: редко (<0.01%) — некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях - синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема препарата. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в. При развитии данного осложнения следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции: редко (<0.01%) — кожная сыпь.

Прочие: кальцификация трахеи.

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, тремор, акатизия, паркинсонизм, гипокинезия, дистония, расстройства речи, депрессия, бессонница, нервозность, ажитация; иногда - головокружение, нарушения внимания, экстрапирамидные расстройства (в основном мышечная ригидность и гиперкинез), дискинезия, амнезия, судорожные расстройства, агрессия, снижение либидо, спутанность сознания; редко - поздняя дистония.

Следует иметь в виду, что при применении нейролептиков, в т.ч. флупентиксола, в редких случаях возможно развитие ЗНС. Основными симптомами ЗНС являются: гипертермия, мышечная ригидность и нарушение сознания в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы (лабильное АД, тахикардия, усиление потоотделения). При появлении указанных симптомов необходима срочная отмена нейролептика и назначение симптоматической и поддерживающей терапии.

При длительном лечении препаратом возможно развитие поздней дискинезии. Противопаркинсонические препараты не устраняют ее симптомы и могут усугубить их. Рекомендуется снижение дозы или, по возможности, прекращение лечения.

При персистирующей актатизии могут быть эффективны бензодиазепины или пропранолол.

В первые несколько дней после инъекции и на ранних стадиях лечения могут возникать нарушения моторики. В большинстве случаев такие эффекты контролируются путем снижения дозы и/или противопаркинсоническими препаратами. Однако рутинное применение противопаркинсонических средств для профилактики побочных эффектов не рекомендуется.

Транзиторная бессонница или чувство тревоги могут наблюдаться особенно, если пациенты ранее принимали нейролептики, обладающие седативным эффектом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ортостатическая гипотензия, тахикардия; в редких случаях (как и при приеме других нейролептиков) - удлинение интервала QT, желудочковая аритмия (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, развитие пароксизмов желудочковой тахикардии типа "пируэт", внезапная смерть).

Со стороны системы кроветворения: редко - гранулоцитопения, агранулоцитоз (более вероятен между 4 и 10 неделями лечения), лейкопения, гемолитическая анемия.

Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации, помутнение роговицы и/или хрусталика с возможным нарушением зрения; иногда - окулогирный криз, парез аккомодации.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, расстройства пищеварения (в т.ч. запор, диарея, диспепсия, тошнота), повышенное слюноотделение, дисфагия, рвота, холестатическая желтуха (более вероятна между 2 и 4 неделями лечения), снижение аппетита; в единичных случаях - незначительные преходящие изменения показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, дисменорея, импотенция, снижение либидо, повышение аппетита, увеличение массы тела, приливы, изменение углеводного обмена.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - задержка мочи, болезненное мочеиспускание.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - артралгия.

Со стороны половой системы: иногда - эректильная дисфункция.

Аллергические реакции: иногда - зуд, кожная сыпь, дерматит, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение.

Местные реакции: редко - эритема, отек, воспаление или абсцесс.

Прочие: слабость, астения.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз.

В терапевтических дозах препарат уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность.

Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2-7 день от начала применения препарата (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное тиоксантена с выраженным антипсихотическим, активирующим и анксиолитическим действием. Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой допаминовых рецепторов, но, возможно, и с блокадой серотониновых 5-HT-рецепторов.

Флюанксол редуцирует основные симптомы психоза, в т.ч. галлюцинации, параноидный бред и нарушения мышления.

Антипсихотическое действие Флюанксола начинает проявляться при применении препарата внутрь в дозе 3 мг/сут; интенсивность действия возрастает с увеличением дозы как при приеме внутрь, так и при в/м введении.

Флюанксол обладает растормаживающими (антиаутистическим и активирующим) свойствами, а также ослабляет вторичные расстройства настроения, что способствует активизации больных с депрессивной симптоматикой, повышает их коммуникабельность и облегчает социальную адаптацию.

В малых и средних дозах (до 25 мг/сут при приеме внутрь и до 100 мг в/м 1 раз в 2 недели) препарат не оказывает седативного действия, однако в высоких дозах может вызывать неспецифический седативный эффект.

При приеме внутрь в малых дозах (до 3 мг/сут) препарат оказывает антидепрессивное действие.

Флюанксол раствор для в/м введения масляный предназначается для депо-инъекций, являясь депонированной формой флупентиксола. В данной лекарственной форме препарат имеет значительно большую продолжительность действия, чем Флюанксол в форме таблеток, и позволяет проводить непрерывную антипсихотическую терапию, что особенно важно для лечения пациентов, не выполняющих врачебные предписания. Применение Флюанксола в форме раствора для в/м введения предотвращает частые рецидивы, связанные с произвольным прерыванием лечения пациентами при приеме препарата внутрь. Инъекции Флюанксола можно проводить с интервалами в 2-4 недели.

Всасывание

После приема препарата внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. C_max в плазме достигается в течение 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно.

Распределение

Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. V_d составляет приблизительно 0.14 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение

Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T_1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина — 20-70 ч.

Всасывание

После приема внутрь C_max флупентиксола в плазме достигается через 3-6 ч. Биодоступность составляет около 40%.

После в/м введения цис(Z)-флупентиксола деканоат подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент цис(Z)-флупентиксол и декановую кислоту. C_max цис(Z)-флупентиксола в сыворотке достигается к концу первой недели после инъекции.

Распределение

Кажущийся V_d составляет около 14.1 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 99%. При в/м введении раствора для инъекций C_ss достигается через 3 месяца применения препарата.

Флупентиксол и цис(Z)-флупентиксол незначительно проникают через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболиты не обладают нейролептической активностью.

Выведение

При в/м введении раствора для инъекций кривая концентрации в сыворотке снижается экспоненциально с T_1/2, равным примерно 3 неделям, что отражает скорость высвобождения флупентиксола из депо.

Метаболиты флупентиксола не обладают нейролептической активностью. Выводятся в основном с калом и, частично, с мочой. T_1/2 составляет примерно 35 ч.

Фармакокинетически доза Флюанксола 40 мг при в/м введении 1 раз в 2 недели эквивалентна дозе Флуанксола 10 мг/сут при приеме внутрь в течение 2 недель.

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема препарата.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая флупентиксол) в III триместре беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Во время лечения флупентиксолом допускается продолжить кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Рекомендуется медицинское наблюдение за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях - 2.0-3.0.

При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не должна превышать 4.5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких пациентов неэффективен, следует исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки).

Следует с осторожностью назначать препарат лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов следует назначать парацетамол или опиоидные анальгетики.

При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.

Не следует применять флупентиксол в недостаточно высоких дозах у пациентов в состоянии возбуждения или гиперактивности - это может привести к ухудшению состояния пациента.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Имеются данные, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают флупентиксол, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение.

С осторожностью применяют у пациентов с судорожным синдромом, хроническим гепатитом, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При развитии ЗНС следует немедленно прекратить применение флупентиксола и начать неотложную симптоматическую терапию.

В случае предшествующей терапии нейролептиками с седативным действием их прием следует прекращать постепенно.

При длительном применении флупентиксола в повышенных дозах необходимо проводить регулярное обследование состояния пациента с целью перехода на лечение с использованием меньших доз.

В период лечения флупентиксолом противопаркинсонические средства следует назначать только при наличии соответствующих показаний и не применять профилактически.

До начала и во время лечения флупентиксолом необходимо определять факторы риска развития венозной тромбоэмболии и предпринимать меры предосторожности.

На фоне применения флупентиксола возможно изменение концентрации инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом.

Флупентиксол не следует применять одновременно с гуанетидином и другими средствами с подобным механизмом действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения флупентиксолом необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.

При одновременном назначении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС (за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2), клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, антибиотиками группы пенициллина в высоких дозах, повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины.

Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при использовании данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя возможно повышение МНО.

Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина. К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат.

Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

При одновременном применении Флюанксол может усиливать седативное действие этанола, барбитуратов и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

Флюанксол не следует применять совместно с гуанетидином и средствами с аналогичным действием, т.к. нейролептики могут ослаблять их гипотензивное действие.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики (в т.ч. Флюанксол) взаимно ингибируют метаболизм.

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.

При одновременном применении Флюанксол может снижать эффективность леводопы и действие адренергических средств.

При одновременном применении Флюанксола с метоклопрамидом и пиперазином увеличивается риск развития экстрапирамидных расстройств.

Пролонгирование интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может увеличиться при одновременном приеме препаратов, оказывающих такое же действие, в т.ч. антиаритмиков I A и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков группы макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), цизаприда, препаратов лития. Следует избегать одновременного приема Флюанксола и перечисленных препаратов.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими электролитные нарушения (тиазидные и тиазидоподобные диуретики) и препаратами, способными повышать концентрацию флупентиксола или флупентиксола деканоата в плазме крови, возможно увеличение риска удлинения интервала QT и возникновения опасных для жизни аритмий.

Фармацевтическое взаимодействие

Флюанксол в форме раствора для в/м инъекций не должен смешиваться с депонированными формами на основе кунжутного масла, т.к. это может оказать значительное влияние на фармакокинетику вводимых препаратов.

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в высоких дозах. Схема лечения передозировки представлена в таблице.

Симптомы: возможны сонливость, гипер- или гипотермия, экстрапирамидные расстройства, судороги, шок, кома.

При одновременном приеме с препаратами, оказывающими влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, в т.ч. аритмия типа "пируэт", остановка сердца.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. В случае приема препарата внутрь необходимо как можно быстрее промыть желудок, рекомендуется прием сорбента. Следует принять меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует применять эпинефрин (адреналин), т.к. это может привести к последующему понижению АД. Судороги можно купировать диазепамом, а экстрапирамидные симптомы - бипериденом.