Мареван и Рамлепса

• лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

• симптоматическое лечение болевого синдрома средней и сильной интенсивности различной этиологии, в том числе воспалительного, травматического, сосудистого происхождения (при необходимости комбинированной терапии трамадола и парацетамола);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или лечебных манипуляций.

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1.2 назначают 10.5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 2 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 3-й день терапии.

* обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении препарата детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

При необходимости назначения препарата в пред- и послеоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если MHO > 4.0;
• за 3 дня до операции, если MHO от 3.0 до 4.0;
• за 2 дня до операция, если MHO от 2.0 до 3.0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 следует ввести 0.5-1.0 мг витамина К. При необходимости следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств следует вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина следует возвращаться в день перевода пациента на энтеральное питание.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Рамлепса проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Не следует разжевывать или делить на части. Препарат Рамлепса применяется под наблюдением врача. Доза препарата подбирается индивидуально, в зависимости от степени выраженности болевого синдрома и эффекта проводимой терапии. С целью обезболивания обычно назначают минимальную эффективную дозу. При необходимости повторного и длительного приема препарата Рамлепса лечение следует проводить под тщательным наблюдением врача. По возможности принимать с перерывами в лечении, чтобы оценить необходимость продолжения терапии.

Взрослые и подростки старше 14 лет

Рекомендуемая начальная доза составляет 1-2 таблетки препарата Рамлепса с интервалом между приемами препарата не менее 6 часов. Максимальная суточная доза препарата Рамлепса - 8 таблеток (эквивалентно 300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола).

Дети

Детям младше 14 лет принимать препарат Рамлепса не следует, т.к. эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 14 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (75 лет и старше)

Коррекции дозы препарата Рамлепса не требуется. Однако, в связи с возможностью замедленного выведения трамадола, интервал между приемами препарата может быть увеличен.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) применять препарат не следует. У пациентов с нарушением функции почек (КК 10-30 мл/мин) интервал между приемами препарата должен составлять не менее 12 часов.

Поскольку при проведении гемодиализа или гемофильтрации трамадол выводится очень медленно, применение препарата после процедуры диализа обычно не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени препарат Рамлепса применять не следует. В случае умеренно выраженных нарушений функции печени необходимо увеличить интервал между приемами препарата.

• I и III триместры беременности;
• пациенты с высоким риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• обтурационная желтуха;
• инфекционный эндокардит;
• экссудативный перикардит;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• состояния, связанные с высоким риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);
• внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;
• перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;
• деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (в т.ч. острая интоксикация алкоголем, снотворными лекарственными средствами (ЛС). наркотическими анальгетиками и др. психоактивными ЛС);
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 2-х недель после их отмены;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая лечением;
• синдром "отмены" наркотических ЛС;
• детский возраст (до 14 лет) (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: печеночная недостаточность средней степени тяжести; почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 10-30 мл/мин), пациенты с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой, склонные к развитию судорожного синдрома или пациенты с контролируемой эпилепсией, или, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства); с дисфункцией желчевыводящих путей, пациенты, находящиеся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с нарушением функции дыхательного центра или с дыхательной недостаточностью; с внутричерепной гипертензией; одновременное применение с агонистами-антагонистами или частичными агонистами опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, пентазоцин), средствами местной анестезии; перед поверхностной общей анестезией (например, эифлураном и динитрогена оксидом).

Со стороны свертывающей системы крови: часто (10%) - кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; редко (<0.01%) — обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: приапизм (<0.01%).

Дерматологические реакции: редко (<0.01%) — некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях - синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема препарата. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в. При развитии данного осложнения следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции: редко (<0.01%) — кожная сыпь.

Прочие: кальцификация трахеи.

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ:

очень часто ≥1/10; часто от ≥1/100 до <1/10; нечасто от ≥1/1000 до <1/100; редко от ≥1/10000 до<1/1000; очень редко от <1/10000; частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченные в ходе клинических исследований были: тошнота, головокружение и сонливость, которые наблюдались более чем у 10% пациентов.

Нарушения психики:

часто: спутанность сознания, лабильность настроения (тревога, нервозность, эйфория), нарушения сна;

нечасто: депрессия, галлюцинации, «кошмарные» сновидения, амнезия;

редко: лекарственная зависимость;

Постмаркетинговое наблюдение:

очень редко: злоупотребление.

Нарушение со стороны ЦНС:

очень часто: головокружение, сонливость;

часто: головная боль, тремор;

нечасто: непроизвольные сокращения мыши, парестезия;

редко: атаксия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: повышение АД, ощущение "приливов" крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто: одышка.

Нарушения со стороны ЖКТ:

очень часто: тошнота;

часто: рвота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм;

нечасто: дисфагия, мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: повышенная потливость, кожный зуд;

нечасто: кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: нарушения мочеиспускания (дизурия и задержка мочи), альбуминурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: лихорадка, боль в груди грудной клетке (Организм в целом: редко: дрожь, ощущение «приливов» крови к коже лица, боль в грудной клетке).

Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто: повышение активности трансаминаз.

Нежелательные эффекты, которые не встречались в клинических исследованиях, однако их связь с применением трамадола или парацетамола исключить нельзя

Трамадол:

• ортостатическая гииотензия, брадикардия, коллапс;
• в клинической практике при одновременном применении с варфарином редко наблюдали изменение эффекта варфарина, включая удлинение протромбинового времени;
• редко: аллергические реакции с респираторными симптомами (например, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилактический шок;
• редко: изменения аппетита, мышечная слабость и угнетение дыхания;
• психические расстройства, которые отличаются по интенсивности и природе (в зависимости от типа личности и длительности лечения): изменения настроения (как правило, эйфория, иногда дисфория), изменения двигательной активности (обычно повышенная утомляемость, реже повышение активности) и изменения когнитивных функций и чувствительности (т.е. нарушение восприятия и поведения);
• описаны случаи обострения течения бронхиальной астмы. Причинно-следственная связь не установлена.
• признаки синдрома «отмены», сходные с таковыми при отмене наркотических анальгетиков: ажитация, тревога, нервозность, бессонница, гиперкинезия, тремор и реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень редко при резкой отмене трамадола отмечааись другие симптомы: панические атаки, выраженная тревога, галлюцинации, парестезия, звон в ушах и нехарактерные симптомы со стороны ЦНС.

Парацетамол:

• нежелательные реакции при применении парацетамола наблюдали в редких случаях, возможны реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь. Описаны случаи нарушений со стороны органов кроветворения, в том числе тромбоцитопения и агранулоцитоз. Причинно-следственная связь с приемом парацетамола не установлена.
• имеется несколько сообщений, что одновременное применение парацетамола с непрямыми антикоагулянтами может вызвать гипопротромбинемию.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз.

В терапевтических дозах препарат уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность.

Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2-7 день от начала применения препарата (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Трамадол - наркотический синтетический анальгетик, действующий на ЦНС. Является неселективным агонистом опиоидных рецепторов (μ-, δ-, κ-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ, обладает более высоким сродством к μ-рецепторам.

Другими механизмами анальгетического действия являются ингибирование обратного захвата норадреналина в нейронах и усиление выброса серотонина. Трамадол обладает противокашлевым эффектом. В отличие от морфина, трамадол в анальгетических дозах не подавляет функцию дыхания и не влияет на моторику ЖКТ.

Эффекты трамадола на сердечно-сосудистую систему обычно легко выражены.

Выраженность анальгетического действия в 6-10 раз слабее морфина.

Парацетамол - точный механизм анальгетического действия не известен, возможно включает в себя центральные и периферические эффекты.

В рекомендациях ВОЗ по купированию боли препарат Рамлепса относится к анальгетикам II ступени; следует применять в соответствии с рекомендациями.

Всасывание

После приема препарата внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. C_max в плазме достигается в течение 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно.

Распределение

Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. V_d составляет приблизительно 0.14 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение

Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T_1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина — 20-70 ч.

Трамадол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: правовращающего (+) и левовращающего (-). В крови определяется метаболит моно-О-дезметилтрамадол (M1). Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола, в то же время T_1/2 трамадола длиннее.

При однократном приеме внугрь таблетки парацетамола/трамадола (37,5 мг/325 мг) C_max - 64,3/55,5 нг/мл [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и 4,2 мкг/мл парацетамола достигаются через 1,8 часа для [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и через 0,9 часа для парацетамола, соответственно.

Значимых изменений фармакокинетических параметров при приеме парацетамола/трамадола внутрь по сравнению с приемом каждого из действующих веществ препарата в отдельности не выявлено.

Всасывание

Рацемат трамадола быстро и практически полностью всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность однократной дозы 100 мг составляет примерно 75% при повторном применении - увеличивается примерно до 90%.

После приема внутрь всасывание парацетамола в тонком кишечнике быстрое и почти полное. C_max парацетамола в плазме крови достигается через 1час и не изменяется при одновременном применении с трамадолом.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на C_max или степень всасывания трамадола и парацетамола, поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Трамадол обладает высоким сродством к тканям (V_α,β= 203 ± 40 л). Связывание с белками плазмы крови составляет около 20%.

Парацетамол хорошо распределяется в большинстве тканей организма, кроме жировой. Кажущийся объем распределения составляет примерно 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть (~20%) парацетамола связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Трамадол после приема внутрь активно метаболизируется путем О-деметилирования (катализируется изоферментом CYP2D6) до метаболита М₁ а затем - N-деметилирования (катализируется изоферментом CYP3A) до метаболита М₂ с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. T_1/2 М₁ из плазмы крови составляет 7 часов. Метаболит M₁ обладает анальгетическим эффектом и оказывает более выраженное действие, чем сам трамадол. Концентрация M₂ плазме крови в несколько раз ниже концентрации трамадола.

Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени двумя основными путями: глюкуронизацией и сульфацией. Последний путь быстро насыщается, если дозы превышают терапевтические. Небольшая часть дозы (менее 4%) метаболизируется под действием цитохрома Р450 до активного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в норме быстро нейтрализуется глутатионом и выводится почками после конъюгирования с цистеином и меркаптуриновой кислотой. Однако концентрация этого метаболита увеличивается при выраженной передозировке.

Выведение

Трамадол и его метаболиты выводится, в основном, почками: 30% в неизмененном виде, а 60% - в форме метаболитов.

T_1/2 парацетамола у взрослых составляет от 2-х до 3-х часов. У детей он немного короче, а у новорожденных и пациентов с циррозом печени - удлинен. Парацетамол выводится, преимущественно в виде глюкуроновых и сульфоновых конъюгатов, образование которых зависит от дозы парацетамола. Менее 9% парацетамола выводится почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности T_1/2 обоих активных компонентов препарата удлиняется.

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема препарата.

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях - 2.0-3.0.

При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не должна превышать 4.5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких пациентов неэффективен, следует исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки).

Следует с осторожностью назначать препарат лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов следует назначать парацетамол или опиоидные анальгетики.

При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.

У взрослых и детей в возрасте 14 лет и старше максимальная суточная доза препарата Рамлепса не должна превышать 8 таблеток. Пациенты должны быть проинформированы о том, что не следует превышать рекомендованную дозу или одновременно принимать другие препараты, содержащие трамадол и парацетамол (в том числе и отпускаемые без рецепта) без консультации врача.

Препарат Рамлепса не рекомендуется в случае тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует применять препарат Рамлепса . Риск передозировки парацетамолом выше у пациентов с нецирротическим алкогольным поражением печени. При умеренно выраженных нарушениях функции печени необходимо увеличить интервап между приемами препарата. При тяжелой дыхательной недостаточности применение препарата Рамлепса не рекомендуется.

У пациентов с опиоидной зависимостью трамадол в качестве заместительной терапии не применяется. Трамадол не купирует синдром "отмены" морфина.

У пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома или одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства), на фоне применения трамадола наблюдали развитие судорог. Риск возникновения судорог увеличивается при применении трамадола в дозах, превышающие максимально рекомендуемые. У пациентов с контролируемой эпилепсией и у пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома, препарат Рамлепса может применяться только по жизненным показаниям. Одновременное применение агонистов-антагонистов или частичных агонистов опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, нентазоцин) не рекомендуется.

Препарат Рамлепса следует применять с осторожностью у пациентов с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой в анамнезе, склонным к развитию судорожного синдрома, с заболеваниями желчевыводящих путей, находящихся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с дыхательной недостаточностью и внутричерепной гипертензией. Парацетамол гепатотоксичен в высоких дозах.

При отмене трамадола, применявшегося в терапевтических дозах, могут наблюдаться признаки синдрома «отмены». В редких случаях, при длительном неконтролируемом применении возможно развитие лекарственной зависимости.

Возможно появление симптомов синдрома «отмены», идентичных таковым при отмене наркотических анальгетиков.

Описано применение трамадола во время общей поверхностной анестезии динитрогена оксидом, которое способствовало пробуждению во время операции. Рекомендуется избегать применения трамадола во время поверхностной анестезии (например, энфлураном и динитрогена оксидом) до получения дополнительной информации.

Влияние ни способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами)

Препарат Рамлепса оказыват выраженное влияние на способность управлять транспортом и работать с движущимися механизмами. Трамадол может вызвать сонливость и головокружение, которые могут усиливаться под действием алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, поэтому во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.

При одновременном назначении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС (за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2), клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, антибиотиками группы пенициллина в высоких дозах, повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины.

Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при использовании данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя возможно повышение МНО.

Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина. К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат.

Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

Трамадол может вызвать судороги и способствует развитию судорог при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклическиех антидепрессантов, антипсихотиков и других препаратов, снижающих порог судорожной активности (таких как: бупропион, миртазапин).

Одновременное применение трамадола и серотонинергических препаратов (СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и миртазапин) может вызвать токсичность серотонина. Серотониновый синдром следует предполагать при наличии одного из следующих симптомов:

• спонтанный клонус;
• индуцированный или окулярный клонус с ажитацией или потливостью;
• тремор и гиперрефлексия;
• артериальная гипертензия, повышение температуры тела >38°С, индуцированный или окулярный клонус.

Отмена серотининергических препаратов обычно приводит к быстрому улучшению.

Лечение зависит от типа тяжести симптомов.

Противопоказано одновременное применение со следующими препаратами:

• неселективные ингибиторы МАО, селективные ингибиторы МАО А (обратимые) и селективные ингибиторы МАО В (необратимые): риск развития серотонинового синдрома (диарея, тахикардия, потливость, тремор, спутанность сознания, вплоть до комы) или симптомов возбуждения ЦНС, его напоминающих.

Препарат Рамлепса следует принимать не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами:

• алкоголь: усиление седативного эффекта трамадола, ослабление внимания. Следует избегать приема алкогольных напитков или спиртосодержащих лекарственных препаратов.
• карбамазепин и другие индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта и его длительности) вследствие уменьшения концентрации трамадола в плазме крови.
• агонисты-антагонисты или частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфии, налбуфин, пентазоцин): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта) за счет конкурентного блокирования рецепторов; риск развития синдрома «отмены».

Одновременное применение требует осторожности:

• описаны случаи серотонинового синдрома (спутанность сознания, ажитация, лихорадка, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея), которые были хронологически связаны с применением трамадола одновременно с другими серотонинергическими средствами (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и триптаны).
• другие наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), бепзодиазепины и барбитураты: угроза угнетения дыхания, которая в случае передозировки может быть смертельна.
• другие препараты, угнетающие ЦНС: наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), барбитураты, бензодиазепины, анксиолитические, снотворные средства, седативные антидепрессанты, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов с седативными свойствами, нейролептики, гипотензивные препараты центрального действия, талидомид и баклофен - дополнительное угнетение ЦНС, вызванное трамадолом.
• непрямые антикоагулянты (например, варфарин): поскольку имеются сообщения об увеличении Международного нормализованного отношения (MHO), следует периодически контролировать протромбиновое время.
• другие ингибиторы изофермеита CYP3A4, например, кетоконазол и эритромицин, могут ингибировать метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного (М1) метаболита. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
• лекарственные препараты, снижающие порог судорожной готовности, такие как бупропион, ингибиторы обратного захвата серотонина (антидепрессанты), трициклические антидепрессанты и нейролептики: риск возникновения судорог.
• скорость всасывания парацетамола увеличивается под действием метоклопрамида или домперидона, а всасывание снижается под действием колестирамина.
• пред- или послеоперационное применение противорвотного лекарственного средства ондансетрона (блокатор 5-НТЗ-серотониновых рецепторов) требует применения более высоких доз трамадола у пациентов с послеоперационным болевым синдромом.

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в высоких дозах. Схема лечения передозировки представлена в таблице.

Симптомы передозировки препарата Рамлепса могут включать симптомы передозировки трамадола или парацетамола, а также обоих активных компонентов.

Симптомы передозировки трамадолом (характерные для наркотических анальгетиков):

миоз, рвота, коллапс, нарушения сознания вплоть до развития комы, судороги, угнетение дыхания до апноэ.

Симптомы передозировки парацетамолом:

Острая передозировка парацетамолом (развивается в течение 24 часов после приема парацетамола): бледность кожных покровов, тошнота, рвота, снижение аппетита до анорексии, боль в животе.

Хроническая передозировка парацетамолом (развивается через 12-48 часов после приема парацетамола): в случае тяжелого отравления печеночная недостаточность может прогрессировать до развития энцефалопатии, комы и летального исхода; отек мозга, гипокоагуляция, развитие ДВС-синдрома, нарушения метаболизма глюкозы (гипогликемия) и метаболический ацидоз; возможно развитие аритмии сердца и панкреатита, коллапс. Острая почечная недостаточность (острый тубулярный некроз) может развиваться даже при отсутствии тяжелого поражения печени.

Поражение печени возможно у взрослых при приеме 4г или больше парацетамола. Избыточное количество токсического метаболита (который при адекватном дозировании парацетамола инактивирустся глутатионом) необратимо связывается с тканью печени.

Лечение

Экстренная госпитализация в специализированное отделение. Если пациент находится в сознании, необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка и принять абсорбенты (активированный уголь). До начала лечения необходимо, как можно скорее, определить плазменные концентрации парацетамола и трамадола, и оценить функцию печени (в начале и в динамике (каждые 24 часа)). Обычно выявляется повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ)), которое затем нормализуется через одну-две недели. Следует поддерживать функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем; обеспечить проходимость дыхательных путей; при угнетении дыхания (при передозировке трамадолом) вводят налоксон, при судорогах - внутривенное введение диазепама. Взрослым или подросткам, принявшим в течение последних 4-х часов, примерно 4г или более парацетамола, и ребенку, принявшему в течение последних 4-х часов 150 мг/кг парацетамола, проводится промывание желудка. Через 4 часа после передозировки следует определить концентрацию парацетамола в плазме крови для оценки риска развития поражения печени (посредством номограммы Румакк-Мэтыо). Может потребоваться применение метионина внутрь или ацетилцистеина внутривенно, что может оказать благоприятное действие, по крайней мере, в течение первых 48 часов после передозировки.

Наиболее эффективно применение ацетилцистеина (внутривенное введение) в первые 8 часов после приема парацетамола. Если прошло более 8 часов после приема парацетамола, следует так же применять внутрь или внутривенно ацетилцистеин в течение всего периода лечения. При подозрении наличия тяжелой передозировки лечение анетилцистеином должно быть начато немедленно. Гемодиализ или гемофильтрация не эффективны.

Независимо от принятой дозы парацетамола, антидот (ацетилцистеин) необходимо ввести внутрь или внутривенно как можно быстрее, по возможности, в течение первых 8 часов после передозировки.