Маркаин Адреналин и Миртазонал

• различные виды местной анестезии (обезболивание при травме, хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение, обезболивание родов, проведение болезненных диагностических процедур, например, при артроскопии);
• местная инфильтрационная анестезия, проводниковая анестезия (в т.ч. межреберная блокада, блокада больших и малых нервов, блокада нервов в области головы и шеи), каудальная или люмбальная эпидуральная блокада, ретробульбарная (регионарная) анестезия.

Депрессивные состояния, в т.ч.:

• ангедония;
• психомоторная заторможенность;
• бессонница;
• раннее пробуждение;
• снижение массы тела;
• потеря интереса к жизни;
• суицидальные мысли;
• лабильность настроения.

Взрослые и дети старше 12 лет

Ниже приведенная таблица является руководством для дозирования препарата при наиболее часто выполняемых методиках. При расчете необходимой дозы важно основываться на клиническом опыте и оценке физического статуса пациента.

Рекомендации по дозированию

Дозы, указанные в таблице, считаются необходимыми для успешной блокады, и должны рассматриваться в качестве рекомендуемых доз для среднего взрослого пациента. Как правило, доза местного анестетика, содержащего эпинефрин, равна дозе анестетика без эпинефрина.

Существуют большие индивидуальные различия по началу и длительности действия, поэтому точные дозы установить невозможно. При использовании других методик регионарной анестезии следует руководствоваться данными справочников.

При использовании большого объема раствора, содержащего эпинефрин, следует принимать во внимание возможность риска развития системных эффектов эпинефрина.

Примечание: При введении больших объемов растворов, содержащих эпинефрин, существует риск развития системных эффектов эпинефрина.

Максимально рекомендованная доза: 30 мл (150 мг бупивакаина гидрохлорида). Максимально рекомендованная доза определяется из расчета введения 2 мг/кг веса тела и составляет для взрослых 150 мг бупивакаина гидрохлорида в течение 4 часового периода. Максимально разрешенная суточная доза составляет 400 мг (80 мл Маркаина адреналина). Препарат следует вводить с осторожностью, чтобы избежать развития острых токсических реакций при случайном внутрисосудистом введении препарата. Рекомендуется тщательно выполнять аспирационную пробу до и в процессе введения препарата. Если требуется введение большой дозы, например, при эпидуральной блокаде, рекомендуется предварительное введение тест-дозы: 3-5 мл бупивакаина с эпинефрином. В случае случайного внутрисосудистого введения препарата может возникнуть транзиторная тахикардия, легко выявляемая врачом. Основную дозу вводят медленно со скоростью 25-50 мг/мин или дробно болюсно, постоянно поддерживая вербальный контакт с пациентом. При появлении признаков интоксикации, введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Для детей младше 12 лет расчет дозы должен проводиться с учетом веса тела (в среднем до 2 мг/кг), при люмбосакральной - 1.5-2 мк/кг веса, при тораколюмбальной -1.5- 2.5 мг/кг массы тела. Добавление эпинефрина увеличивает длительность блокады на 50-100%.

Рекомендации по использованию. Раствор не содержит консервантов и должен использоваться немедленно после вскрытия контейнера. Раствор предназначен только для однократного использования. Остатки раствора должны выбрасываться.

Из-за нестабильности эпинефрина, растворы его содержащие, не следует стерилизовать.

Избегать длительного контакта между растворами местного анестетика, содержащего адреналин (низкое значение рН), и металлическими поверхностями (например, иглы или металлические части шприца), из-за возможности развития аллергических реакций в области введения, и возможного ускорения распада эпинефрина.

Растворимость бупивакаина уменьшается при рН >6.5, это должно учитываться, если добавляются щелочные растворы, т.к. может образовываться преципитат.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно 1 раз/сут вечером перед сном. Возможно применение 2 раза/сут – утром и вечером перед сном.

Взрослые: эффективная суточная доза обычно составляет от 15 мг до 45 мг; начальная доза - 15 мг или 30 мг. Более высокую дозу следует принимать на ночь.

Лечение следует по возможности продолжать до полного отсутствия симптомов в течение 4-6 месяцев. После этого препарат можно постепенно отменять.

Терапевтическое действие обычно проявляется после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной. В случае отсутствия терапевтического ответа еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

Для пациентов пожилого возраста рекомендована доза та же, что и для взрослых. У данной категории пациентов для достижения удовлетворительного и безопасного ответа на лечение увеличение дозы следует проводить под непосредственным наблюдением врача.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью возможно замедление выведения миртазапина из организма. Это следует учитывать при назначении препарата этой категории больных.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует запивать жидкостью и проглатывать не разжевывая.

Таблетку для рассасывания следует положить на язык и рассасывать до полного ее распада. Таблетки для рассасывания быстро разрушаются на языке, для их приема не требуется жидкость. До приема препарата и во время его рассасывания не следует пытаться разрушить таблетку (разжевывать, ломать и т.д.).

• детский возраст (до 2 лет);
• заболевания ЦНС, септицемия, гнойничковые поражения кожи в месте инъекции (как и при эпидуральном введении других местных анестетиков);
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата (например, метилпарагидроксибензоату) или к местным анестетикам амидного типа;
• гиперчувствительность к натрию метабисульфиту, входящему в состав растворов, содержащих эпинефрин.

Препарат не используется при проведении эпидуральной анестезии у пациентов с выраженной артериальной гипотензией, такой как кардиогенный или гиповолемический шок.

Препарат не используется при проведении внутривенной регионарной анестезии (блокада по Виру) (случайное проникновение бупивакаина в кровеносное русло может вызвать развитие острых системных токсических реакций).

С осторожностью: сердечно-сосудистая недостаточность (возможно прогрессирование), AV-блокада II и III степени, воспалительные заболевания, дефицит холинэстеразы, почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), поздний срок беременности (III триместр), общее тяжелое состояние, снижение печеночного кровотока (например, при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени), одновременное назначение антиаритмических средств (включая бета-адреноблокаторы), необходимость проведения парацервикальной анестезии, детский возраст (до 12 лет);

при перидуральном назначении (каудальная и люмбальная анестезия) - предшествующие неврологические заболевания, деформация или другие изменения позвоночника. Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, структурно сходные с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин). Растворы, содержащие эпинефрин, следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой или нелеченной артериальной гипертензией, плохо контролируемым тиреотоксикозом, ишемической болезнью сердца, AV-блокадой, с нарушением мозгового кровообращения, осложненным диабетом или других состояниях, которые могут обостряться под влиянием эпинефрина. Следует проявлять осторожность в случаях периферического введения препарата в области с пониженной циркуляцией крови (такие как пальцы рук и ног).

• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность (безопасность и эффективность не установлены);
• период лактации (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью, под контролем врача и с коррекцией режима дозирования следует применять препарат у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом Миртазонал в редких случаях возможно развитие судорожных состояний), с печеночной или почечной недостаточностью, с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда), больные с цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. с ишемическими нарушениями в анамнезе), с артериальной гипотензией и состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (в т.ч. с дегидратацией и гиповолемией), маниями, гипоманиями, у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением мочеиспускания (в т.ч. при гиперплазии предстательной железы), острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением, с сахарным диабетом.

Побочные реакции на Маркаин аналогичны побочным реакциям, возникающим при интратекальном введении других местных анестетиков длительного действия. Побочные реакции, вызванные самим препаратом, трудно отличить от физиологических проявлений блокады нервов (например, артериальная гипотензия, брадикардия, временная задержка мочи), реакций, вызванных непосредственно (например, спинальная гематома) или косвенно (например, менингит, эпидуральный абсцесс) введением иглы, или реакций, связанных с утечкой спиномозговой жидкости (например, постпункционная головная боль).

У больных депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.

Могут наблюдаться следующие побочные эффекты с частотой: часто (>1/100); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость (которая может привести к нарушению концентрации внимания), чаше встречается в первые дни недели лечения (следует иметь в виду, что снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может отрицательно сказаться на эффективности антидепрессанта); редко - ажитация, спутанность сознания, бессонница, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), тревога, миоклонус, гипокинезия, апатия, гиперестезия, тремор, судорожный синдром, синдром "беспокойных ног", парестезия, чувство усталости, мания, галлюцинации, кошмарные сновидения/яркие сны; очень редко - серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта; частота не известна - суицидальные мысли и риск суицида.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение кроветворения (гранулоцитопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения).

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота; редко - диарея, сухость во рту, рвота, запор, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны половой системы: дисменорея.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита и увеличение массы тела, отечный синдром; редко – жажда.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – ортостатическая гипотензия, снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Прочие: редко - крапивница, синдром отмены.

Комбинированный препарат, состоящий из местного анестетика - бупивакаина и альфа- и бета-адреномиметика - эпинефрина.

Бупивакаин - анестетик длительного действия, амидного типа, в 4 раза сильнее лидокаина. Обратимо блокирует проведение импульса по нервному волокну за счет влияния на натриевые каналы. Оказывает гипотензивное действие, замедляет ЧСС.

При однократной эпидуральной инъекции длительность эффекта при использовании концентрации 5 мг/мл составляет от 2 до 5 ч и до 12 ч при периферической блокаде.

Использование растворов в концентрации 2.5 мг/мл оказывает меньший эффект на двигательные нервы.

Добавление вазоконстриктора эпинефрина приводит к снижению скорости абсорбции анестетика и как следствие - усилению и удлинению действия препарата.

Антидепрессант четырехцикличной структуры с преимущественно седативным действием. Антагонист пресинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС, усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂ и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S (+) энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-HT₂-рецепторы, a R (-) энантиомер блокирует серотониновые 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью в отношении гистаминовых H₁-рецепторов.

Наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря массы тела, а также других симптомов: суицидальные мысли и суточные колебания настроения.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

Антидепрессивный эффект препарата обычно развивается через 1-2 недели лечения.

Бупивакаин имеет показатель рКа-8.2 коэффициент разделения 346 (при 25°С в среде н-октанол/фосфатный буфер рН 7.4).

Бупивакаин полностью абсорбируется в кровь из субарахноидального пространства; абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения для двух фаз составляет соответственно 7 минут и 6 часов. Медленная элиминация бупивакаина определяется наличием медленной фазы абсорбции эпидурального пространства, что объясняет более длительный T_1/2 после эпидурального введения по сравнению с внутривенным введением.

Общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 0.58 л/мин, объем распределения в равновесном состоянии 73 л, конечный T_1/2 2.7 часа, промежуточный показатель печеночной экстракции около 0.38 после в/в введения. Бупивакаин, главным образом, связывается с α1-кислыми гликопротеинами плазмы (связывание с белками плазмы - 96%). Клиренс бупивакаина практически полностью обусловлен метаболизмом препарата в печени и больше зависит от активности ферментных систем печени, чем от перфузии печени. Метаболиты обладают меньшей фармакологической активностью, чем бупивакаин.

У детей в возрасте от 1 года до 7 лет фармакокинетика препарата сходна с показателями у взрослых.

Проникает через плаценту. Связь с белками плазмы в организме плода ниже, чем в организме матери, концентрация несвязанной фракции в организме плода и матери одинакова. Бупивакаин подвергается метаболизму в печени, главным образом, путем ароматического гидроксилирования до 4-гидрокси-бупивакаина и N-деалкилирования до пипеколоксили-дина (РРК). Обе реакции происходят с участием ферментов цитохрома Р4503А4. Около 1% бупивакаина экскретируется с мочой в неизменном виде в течение суток после введения и приблизительно 5% в виде РРК. концентрация РРК и 4-гидрокси-бупивакаина в плазме во время и после продленного введения бупивакаина низкая по отношению к введенной дозе препарата.

Всасывание

После приема препарата внутрь миртазапин быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Биодоступность составляет около 50%.

В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 85%.

C_ss в плазме крови достигается через 3-4 дня и в дальнейшем не меняется.

Метаболизм

Миртазапин активно метаболизируется. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. В образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина участвуют изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 , в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметил-миртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.

Выведение

Средний T_1/2 составляет от 20 ч до 40 ч (редко до 65 ч). Выводится с мочой и калом в течение нескольких дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Более короткий T_1/2 наблюдается у молодых людей.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

С осторожностью: поздний срок беременности (III триместр).

Следует использовать препарат только в том случае, если ожидаемая польза для матери, превышает возможный риск для плода.

Бупивакаин использовался у большого числа беременных женщин и женщин детородного возраста, однако, до настоящего времени не отмечалось специфических изменений репродуктивной функции, например, повышения частоты дефектов развития.

Добавление эпинефрина к бупивакаину может уменьшать кровоток в матке и ее сократимость, особенно при случайном введении раствора анестетика в сосуды матери. Побочные эффекты, вызванные действием местного анестетика у плода, такие как брадикардия, наиболее часто обнаруживаются при парацервикальной блокаде (анестетик при этом достигает плода в высокой концентрации).

Так же как и другие местные анестетики, бупивакаин может проникать в грудное молоко в незначительных количествах, не представляющих опасность для новорожденного.

Нет данных о попадании эпинефрина в грудное молоко, вероятность воздействия на новорожденного крайне мала.

Безопасность применения препарата при беременности у человека не установлена, поэтому назначение противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Применение препарата Миртазонал в период лактации не рекомендуется из-за отсутствия данных о выведении миртазапина с грудным молоком у человека.

Миртазапин не применяют у детей в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения в педиатрической практике.

Имеются сообщения об остановке сердца или смерти во время использования бупивакаина для эпидуральной анестезии или периферической блокады. В некоторых случаях реанимация была затруднена или невозможна, несмотря на несомненно хорошую подготовку и проведение анестезии.

Подобно другим местным анестетикам, бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, если его использование для местной анестезии приводит к высокой концентрации препарата в крови. Наиболее часто это проявляется в случае непреднамеренного внутрисосудистого введения или при высокой васкуляризации места введения. На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистого коллапса и смерти.

Регионарная и местная анестезия, за исключением мелких процедур, должна проводиться опытными специалистами в соответствующем образом оборудованном помещении при доступности готовых к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения кардиомониторинга и реанимационных мероприятий.
При выполнении больших блокад перед введением местного анестетика рекомендуется установить внутривенный катетер. Персонал должен пройти соответствующее обучение технике выполнения анестезии и должен быть знаком с диагностикой и лечением побочных эффектов препарата, системных токсических реакций и других осложнений (см. раздел "Передозировка").

Проведение периферической нервной блокады связано с введением большего объема местного анестетика в область высокой сосудистой васкуляризации, часто близко к крупным сосудам, где увеличивается риск непреднамеренного внутрисосудистого введения местного анестетика или системной абсорбции большой дозы препарата, что в свою очередь может привести к повышению плазменной концентрации.

При проведении регионарной анестезии следует быть особенно внимательными к следующим группам пациентов:

• Пациенты, получающие антиаритмические препараты класса III (например, амиодароном), должны находиться под тщательным наблюдением, из-за возможного риска развития осложнений со стороны Сердечно- сосудистой системы
• Пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты
• Пациенты с частичной или полной сердечной блокадой, так как местные анестетики могут ухудшать проводимость миокарда.
• Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или с тяжелым нарушением функции почек.

Определенные виды блокад, независимо от применяемого местного анестетика, могут быть связаны с серьезными неблагоприятными реакциями, например:

• Центральные блокады, особенно на фоне гиповолемии, могут привести к угнетению деятельности сердечно-сосудистой системы.
• Большие периферические блокады могут потребовать применения большого количества местного анестетика в областях высокой васкуляризации, часто вблизи больших сосудов, где увеличивается риск внутрисосудистого введения и/или системного всасывания, что может привести к высокой концентрации препарата в плазме.
• При ретробульбарной инъекции препарат может случайно попасть в краниальное субарахноидальное пространство, вызывая временную слепоту, апноэ, судороги, коллапс и другие побочные эффекты. Развившиеся осложнения должны быть своевременно диагностированы и купированы.
• При ретробульбарном и перибульбарном введении местных анестетиков существует небольшой риск возникновения стойкого нарушения функции глазных мышц. Основными причинами являются травма и/или местное токсическое действие на мышцы и/или нервы. Тяжесть подобных тканевых реакций зависит от степени травмы, концентрации местного анестетика и длительности экспозиции ткани местным анестетиком. Поэтому, как и в случае применения других местных анестетиков, следует использовать наименьшую эффективную концентрацию и дозу препарата. Вазоконстрикторы и другие добавки могут усиливать тканевые реакции и должны использоваться только по показаниям.
• При инъекциях в области шеи или головы препарат может случайно попасть в артерию и в этих случаях даже при применении низких доз возможно развитие серьезных неблагоприятных реакций.

Парацервикальная блокада иногда приводит к появлению брадикардии/тахикардии у плода, поэтому тщательный мониторинг сердечного ритма у плода является обязательным.

Раствор Маркаина с эпинефрином содержит метабисульфит натрия. Сульфит может вызывать реакции аллергического типа (в том числе симптомы анафилаксии и астматические эпизоды вплоть до угрожающих жизни) у восприимчивых людей. Распространенность повышенной чувствительности к сульфиту в общей популяции неизвестна и, по-видимому, является низкой. Повышенная чувствительность к сульфиту чаще встречается у астматиков по сравнению с лицами, не страдающими астматическими проявлениями.

Раствор не содержит консервантов и должен использоваться немедленно после вскрытия контейнера. Остатки раствора должны выбрасываться.

При совместном применении с другими препаратами следует иметь в виду, что ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения больных с шизофренией или другими психотическими нарушениями; возможно усиление параноидальных идей; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

Депрессия может сопровождаться повышенной частотой возникновения суицидальных мыслей и попыток суицида. Этот риск сохраняется до момента возникновения ремиссии заболевания. Поскольку улучшение состояния может не наступить в первые недели лечения, за пациентом следует установить тщательный контроль до улучшения его состояния. Клинический опыт показывает, что риск попыток суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

У пациентов со случаями суицидальных попыток в истории болезни или пациентов, у которых наблюдается повышенная степень возникновения суицидальных мыслей до начала лечения, существует повышенный риск возникновения попыток суицида, за такими больными необходим тщательный контроль. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований препаратов группы антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими отклонениями показал повышенный риск возникновения случаев суицида при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у группы лиц младше 25 лет.

Необходимо наблюдение за пациентами, в частности за теми, которые относятся к группе риска, в особенности на ранней стадии терапии и во время изменения дозы препарата. Пациенты (и люди, осуществляющие уход за пациентами) должны предупреждаться о необходимости наблюдения за клиническими признаками ухудшения психического состояния, за возникновением суицидальных попыток или мыслей и за появлением необычных изменений в поведении. При появлении данных симптомов следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

С учетом риска суицида, больному следует давать только ограниченное количество таблеток.

Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может стать причиной тошноты, головной боли и недомогания, тревоги и беспокойства.

Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны к лекарственным препаратам, особенно в отношении развития побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Миртазонал не отмечалось, что у данной категории пациентов побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но могут быть более выраженными.

При появлении признаков желтухи лечение следует прервать.

Угнетение функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении Миртазонала; появляется чаще после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. В случае повышения температуры тела, появления болей в горле, стоматита, и других признаков гриппоподобного синдрома следует прекратить лечение и сделать анализ крови. Следует предупредить пациента о необходимости сообщать врачу о развитии таких симптомов.

Опыт пострегистрационного применения показал, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение только препаратом Миртазонал.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с бензодиазепинами.

Пациентам с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует назначать миртазапин.

Пациентам рекомендуется избегать приема алкоголя при лечении препаратом.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Миртазонал при лечении у детей и подростков в возрасте до 18 лет с большим депрессивным расстройством в плацебо-контролируемых испытаниях не были установлены. Безопасность и эффективность в этой популяции невозможно экстраполировать на основании данных, полученных у взрослых.

Следовательно, препарат Миртазонал не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Миртазонал может снижать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. В процессе лечения Миртазоналом (как и другими антидепрессантами) пациентам следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, которые сходны по структуре с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин), из-за возможности развития аддитивного токсического эффекта. Совместное применение бупивакаина с антиаритмическими препаратами класса III (например, амиодароном) отдельно не изучалось, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты повышают риск выраженного повышения артериального давления.

Препараты, содержащие окситоцин или эрготамин, способствуют развитию устойчивого повышения артериального давления с возможными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой и цереброваскулярной системы.

Сочетание с общей ингаляционной анестезией галотаном увеличивается риск развития аритмии.

При обработке места инъекции местного анестетика дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции виде болезненности и отека.

Препараты структурно сходные с местными анестетиками, например, токаинид, повышают риск развития аддитивного токсического эффекта.

При совместном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, местные анестетики усиливают угнетение ЦНС.

Некардиоселективные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, усиливают прессорное действие эпинефрина, что может привести к тяжелой артериальной гипертензии и брадикардии.

Нейролептики, такие как производные фенотиазина и бутирофенона могут уменьшать вазопрессорный эффект эпинефрина.

При применении бупивакаина с наркотическими анальгетиками при проведении эпидуральной анестезии развивается аддитивный эффект, однако усиливается угнетение дыхания.

Антикоагулянты (ардепарин, далтепарин, данапароид, эноксапарин, гепарин, варфарин) повышают риск развития кровотечений.

Фармакокинетическое взаимодействие

Миртазапин интенсивно метаболизируется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени - при участии CYP1A2. Изучение взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина в равновесном состоянии. Введение в сочетании с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом увеличивает C_max в плазме и AUC миртазапипа приблизительно на 40% и 50% соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном.

Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что приводило к 45-60% снижению концентрации миртазапина в плазме крови.

При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином может потребоваться увеличение дозы миртазапина. При прекращении лечения подобным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

При одновременном применении с циметидином возможно увеличение биодоступности миртазапина более чем на 50%. При данной комбинации в начале лечения может потребоваться уменьшение дозы миртазапина, при отмене циметидина – увеличение дозы миртазапина.

В исследованиях in vivo по лекарственному взаимодействию миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат CYP2D6), карбамазепина и фенитоина (субстрат CYP3A4), амитриптилина и циметидина.

Не наблюдалось клинически значимых эффектов или изменений фармакокинетики у человека при лечении миртазапином в сочетании с литием.

Фармакодинамическое взаимодействие

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения лечения ингибитором МАО.

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином.

Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на ЦНС. Поэтому пациентов следует предупреждать о необходимости избегать употребления алкоголя .

В случае применения других серотонергических лекарственных средств (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина) в сочетании с миртазапином, существует риск взаимодействия, который может привести к развитию серотонинового синдрома. Исходя из пострегистрационного опыта применения препарата оказалось, что серотониновый сидром возникает очень редко у пациентов, получающих лечение миртазапином в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или венлафаксином. Если считается, что такая комбинация необходима, то следует осторожно корректировать дозу и непосредственно контролировать признаки начала усиления серотонинергического действия.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз/сут вызывал небольшое, но статистически значимое повышение MHO у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключить более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Острая системная интоксикация

При случайном внутрисосудистом введении токсическая реакция проявляется в течение 1-3 минут, в то время как при передозировке, максимальные концентрации препарата в плазме крови могут достигаться в течение 20-30 минут в зависимости от места инъекции, при этом признаки интоксикации проявляются медленно. Токсические реакции проявляются главным образом со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой системы.

На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистой коллапса и смерти.

Со стороны ЦНС

Интоксикация проявляется постепенно в виде признаков и симптомов нарушения функции центральной нервной системы с нарастающей степенью тяжести. Начальными проявлениями интоксикации являются: парестезия вокруг рта, головокружение, онемение языка, патологически повышенное восприятие обычных звуков и шум в ушах. Нарушение функции зрения и тремор являются наиболее серьезными признаками и предшествуют развитию генерализованных судорог. Эти явления не следует ошибочно расценивать как невротическое поведение. Вслед за ними возможна потеря сознания и развитие больших судорожных припадков, которые могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут. Вследствие повышенной мышечной активности и нарушения нормального процесса дыхания после начала судорог быстро появляются гипоксия и гиперкапния. В тяжелых случаях может развиваться апноэ. Ацидоз усиливает токсический эффект местных анестетиков.

Данные явления проходят за счет перераспределения местного анестетика из центральной нервной системы и метаболизма препарата. Купирование токсических явлений может наступать быстро, если только анестетик не был введен в очень большом количестве.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Токсические реакции, проявляющиеся со стороны сердечно-сосудистой системы, приводят к наиболее тяжелым последствиям и обычно предшествуют проявлению токсических реакций со стороны центральной нервной системы, которые могут маскироваться при проведении общей анестезии или глубокой седацией при использовании таких препаратов, как бензодиазепины или барбитураты.

На фоне высокой концентрации местных: анестетиков в плазме отмечалось развитие артериальной гипотензии, брадикардия, аритмии и в ряде случаев остановка сердца.

Токсические реакции со стороны сердечно-сосудистой системы часто связаны с подавлением проводимости сердца и миокарда, что в свою очередь может привести к уменьшению минутного сердечного выброса, артериальной гипотензии, AV- блокаде, брадикардии и в ряде случаев к желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию и остановку сердца. Данные токсические проявления часто предшествуют проявлению симптомов острой токсичности со стороны центральной нервной системы, например, в форме конвульсий, однако в редких случаях остановка сердца может произойти и без проявления предшествующих признаков со стороны центральной нервной системы. В случае проведения быстрой внутривенной болюсной инъекции, в коронарных сосудах может наблюдаться высокая плазменная' концентрация бупивакаина, оказывающая влияние на сосудистую циркуляцию и приводящая к развитию самостоятельных кардиотокси-ческих эффектов или предшествующая развитию токсических эффектов со стороны центральной нервной системы. В связи с чем, депрессия миокарда может проявиться в качестве первых симптомов интоксикации. Следует проявлять особое внимание к ранним признакам развития интоксикации у детей, поскольку у данной группы пациентов наиболее часто после начала анестезии достигается более выраженная блокада.

Лечение острой интоксикации

При появлении признаков общей интоксикации необходимо немедленно прекратить введение препарата. Терапия должна быть направлена на поддержание вентиляции легких, купирование судорог и поддержание кровообращения. Следует использовать кислород и при необходимости наладить искусственную вентиляцию (при помощи маски и мешка). Если судороги не прекращаются самостоятельно в течение 15-20 секунд, следует внутривенно ввести противосудорожные препараты. Внутривенное введение 100-150 мг тиопентала быстро купирует судороги, вместо него можно ввести внутривенно 5-10 мг диазепама, хотя он действует более медленно. Суксаметоний быстро купирует мышечные судороги, однако, при его использовании требуется интубация трахеи и искусственная вентиляция легких, поэтому этот препарат следует использовать только тем, кто владеет данными методами.

При явном угнетении функции сердечно-сосудистой системы (снижение АД и брадикардия) вводят внутривенно 5-10 мг эфедрина, при необходимости через 2-3 минуты введение повторяют. При остановке сердца немедленно приступают к сердечно-легочной реанимации. Жизненно важными являются оптимизация оксигенации и вентиляции и поддержка циркуляции вместе с коррекцией ацидоза, так как гипоксия и ацидоз будут усиливать системные токсические эффекты местного анестетика. Как можно быстрее следует ввести эпинефрин (0.1-0.2 мг внутривенно или внутрисердечно), при необходимости введение следует повторить.

При остановке сердца могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия.

Клиническая безопасность Миртазонала при передозировке не исследовалась. Исследования токсичности свидетельствуют об отсутствии клинически значимого кардиотоксического действия при передозировке препаратом.

Симптомы: угнетение ЦНС, сопровождающееся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и слабой артериальной гипер- или гипотензией. Однако существует вероятность более тяжелых нарушений физиологических функций организма, которые могут привести к летальному исходу при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, особенно при смешанной передозировке.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и прием активированного угля в случае недавнего приема препарата, показано проведение симптоматической терапии.