Маркаин Адреналин и Осмо-Адалат

• различные виды местной анестезии (обезболивание при травме, хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение, обезболивание родов, проведение болезненных диагностических процедур, например, при артроскопии);
• местная инфильтрационная анестезия, проводниковая анестезия (в т.ч. межреберная блокада, блокада больших и малых нервов, блокада нервов в области головы и шеи), каудальная или люмбальная эпидуральная блокада, ретробульбарная (регионарная) анестезия.

• ИБС: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• артериальная гипертензия.

Взрослые и дети старше 12 лет

Ниже приведенная таблица является руководством для дозирования препарата при наиболее часто выполняемых методиках. При расчете необходимой дозы важно основываться на клиническом опыте и оценке физического статуса пациента.

Рекомендации по дозированию

Дозы, указанные в таблице, считаются необходимыми для успешной блокады, и должны рассматриваться в качестве рекомендуемых доз для среднего взрослого пациента. Как правило, доза местного анестетика, содержащего эпинефрин, равна дозе анестетика без эпинефрина.

Существуют большие индивидуальные различия по началу и длительности действия, поэтому точные дозы установить невозможно. При использовании других методик регионарной анестезии следует руководствоваться данными справочников.

При использовании большого объема раствора, содержащего эпинефрин, следует принимать во внимание возможность риска развития системных эффектов эпинефрина.

Примечание: При введении больших объемов растворов, содержащих эпинефрин, существует риск развития системных эффектов эпинефрина.

Максимально рекомендованная доза: 30 мл (150 мг бупивакаина гидрохлорида). Максимально рекомендованная доза определяется из расчета введения 2 мг/кг веса тела и составляет для взрослых 150 мг бупивакаина гидрохлорида в течение 4 часового периода. Максимально разрешенная суточная доза составляет 400 мг (80 мл Маркаина адреналина). Препарат следует вводить с осторожностью, чтобы избежать развития острых токсических реакций при случайном внутрисосудистом введении препарата. Рекомендуется тщательно выполнять аспирационную пробу до и в процессе введения препарата. Если требуется введение большой дозы, например, при эпидуральной блокаде, рекомендуется предварительное введение тест-дозы: 3-5 мл бупивакаина с эпинефрином. В случае случайного внутрисосудистого введения препарата может возникнуть транзиторная тахикардия, легко выявляемая врачом. Основную дозу вводят медленно со скоростью 25-50 мг/мин или дробно болюсно, постоянно поддерживая вербальный контакт с пациентом. При появлении признаков интоксикации, введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Для детей младше 12 лет расчет дозы должен проводиться с учетом веса тела (в среднем до 2 мг/кг), при люмбосакральной - 1.5-2 мк/кг веса, при тораколюмбальной -1.5- 2.5 мг/кг массы тела. Добавление эпинефрина увеличивает длительность блокады на 50-100%.

Рекомендации по использованию. Раствор не содержит консервантов и должен использоваться немедленно после вскрытия контейнера. Раствор предназначен только для однократного использования. Остатки раствора должны выбрасываться.

Из-за нестабильности эпинефрина, растворы его содержащие, не следует стерилизовать.

Избегать длительного контакта между растворами местного анестетика, содержащего адреналин (низкое значение рН), и металлическими поверхностями (например, иглы или металлические части шприца), из-за возможности развития аллергических реакций в области введения, и возможного ускорения распада эпинефрина.

Растворимость бупивакаина уменьшается при рН >6.5, это должно учитываться, если добавляются щелочные растворы, т.к. может образовываться преципитат.

Препарат принимают внутрь.

Начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. В дальнейшем при необходимости дозу можно постепенно увеличить до 60 мг 1 раз/сут и даже до 120 мг 1 раз/сут в зависимости от степени тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента. Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая небольшим количеством жидкости, принимать независимо от приема пищи, беречь от воздействия влаги и вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

При тяжелых нарушениях функции печени проводят коррекцию режима дозирования.

• детский возраст (до 2 лет);
• заболевания ЦНС, септицемия, гнойничковые поражения кожи в месте инъекции (как и при эпидуральном введении других местных анестетиков);
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата (например, метилпарагидроксибензоату) или к местным анестетикам амидного типа;
• гиперчувствительность к натрию метабисульфиту, входящему в состав растворов, содержащих эпинефрин.

Препарат не используется при проведении эпидуральной анестезии у пациентов с выраженной артериальной гипотензией, такой как кардиогенный или гиповолемический шок.

Препарат не используется при проведении внутривенной регионарной анестезии (блокада по Виру) (случайное проникновение бупивакаина в кровеносное русло может вызвать развитие острых системных токсических реакций).

С осторожностью: сердечно-сосудистая недостаточность (возможно прогрессирование), AV-блокада II и III степени, воспалительные заболевания, дефицит холинэстеразы, почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), поздний срок беременности (III триместр), общее тяжелое состояние, снижение печеночного кровотока (например, при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени), одновременное назначение антиаритмических средств (включая бета-адреноблокаторы), необходимость проведения парацервикальной анестезии, детский возраст (до 12 лет);

при перидуральном назначении (каудальная и люмбальная анестезия) - предшествующие неврологические заболевания, деформация или другие изменения позвоночника. Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, структурно сходные с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин). Растворы, содержащие эпинефрин, следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой или нелеченной артериальной гипертензией, плохо контролируемым тиреотоксикозом, ишемической болезнью сердца, AV-блокадой, с нарушением мозгового кровообращения, осложненным диабетом или других состояниях, которые могут обостряться под влиянием эпинефрина. Следует проявлять осторожность в случаях периферического введения препарата в области с пониженной циркуляцией крови (такие как пальцы рук и ног).

• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление <90 мм рт.ст.);
• илеостома, установленная после проктоколэктомии;
• одновременное применение рифампицина;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину.

С осторожностью следует назначать препарат при сердечной недостаточности, тяжелом аортальном стенозе, субаортальном стенозе, остром инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, выраженной брадикардии, при печеночной недостаточности, стенозе любого отдела ЖКТ, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, легкой или умеренной артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, пациентам со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящимся на гемодиализе.

Побочные реакции на Маркаин аналогичны побочным реакциям, возникающим при интратекальном введении других местных анестетиков длительного действия. Побочные реакции, вызванные самим препаратом, трудно отличить от физиологических проявлений блокады нервов (например, артериальная гипотензия, брадикардия, временная задержка мочи), реакций, вызванных непосредственно (например, спинальная гематома) или косвенно (например, менингит, эпидуральный абсцесс) введением иглы, или реакций, связанных с утечкой спиномозговой жидкости (например, постпункционная головная боль).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥1-<10% - сердцебиение, ощущение приливов крови к лицу (вазодилатация), периферические отеки; ≥0.1-<1% - артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая), обморок, тахикардия; ≥0.01-<0.1% - стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1-<10% - запор; ≥0.1-<1% - боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, тошнота; ≥0.01-<0.1% - анорексия, отрыжка, гингивит, гиперплазия десен, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТ), рвота; <0.01% - безоар (комки из непереваренных остатков пищи в желудке), дисфагия, эзофагит, кишечная непроходимость, язвы кишечника, желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥1-<10% - головокружение, головная боль; ≥0.1-<1% - нервозность, парестезии, бессонница, сонливость; ≥0.01-<0.1% - гипестезия, тремор.

Со стороны эндокринной системы: <0.01% - гипергликемия, снижение массы тела, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: ≥0.1-<1% - одышка; ≥0.01-<0.1% - носовые кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥0.1-<1% - никтурия, полиурия; ≥0.01-<0.1% - дизурия, учащенное мочеиспускание, ухудшение функции почек (у пациентов с почечной недостаточностью).

Со стороны костно-мышечной системы: ≥0.1-<1% - судороги в икроножных мышцах; ≥0.01-<0.1% - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: ≥0.1-<1% - кожный зуд, сыпь (экзантема, эритема, крапивница); ≥0.01-<0.1% - ангионевротический отек, макуло-папулезная, пустулезная, везикуло-буллезная сыпь, крапивница; <0.01% - фотодерматит, эксфолиативный дерматит, пурпура.

Аллергические реакции: ≥0.01-<0.1% - отек языка, снижение АД, тахикардия, лихорадка; <0.01% - анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: <0.01% - лейкопения.

Со стороны органов чувств: ≥0.01-<0.1% - диплопия, амблиопия, боли в глазных яблоках; <0.01% - нечеткость зрения.

Со стороны вегетативной нервной системы: ≥0.01-<0.1% - повышенное потоотделение.

Прочие: ≥1-<10% - астения, отеки лица (в т.ч. вокруг глаз); ≥0.1-<1% - боли в области грудной клетки, боли в нижних конечностях, недомогание, боли неопределенной локализации; ≥0.01-<0.1% - озноб, загрудинная боль.

При приеме нифедипина встречаются также такие побочные эффекты, как бессимптомный агранулоцитоз, тромбоцитопения, развитие или усугубление сердечной недостаточности, редко - отек легких (затруднение дыхания, кашель или стридорозное дыхание), транзиторная потеря зрения, отечность суставов.

Комбинированный препарат, состоящий из местного анестетика - бупивакаина и альфа- и бета-адреномиметика - эпинефрина.

Бупивакаин - анестетик длительного действия, амидного типа, в 4 раза сильнее лидокаина. Обратимо блокирует проведение импульса по нервному волокну за счет влияния на натриевые каналы. Оказывает гипотензивное действие, замедляет ЧСС.

При однократной эпидуральной инъекции длительность эффекта при использовании концентрации 5 мг/мл составляет от 2 до 5 ч и до 12 ч при периферической блокаде.

Использование растворов в концентрации 2.5 мг/мл оказывает меньший эффект на двигательные нервы.

Добавление вазоконстриктора эпинефрина приводит к снижению скорости абсорбции анестетика и как следствие - усилению и удлинению действия препарата.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.

Уменьшает ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы внутрь клеток, преимущественно кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом ОПСС и расширяя коронарные артерии, крупные сосуды и интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым предотвращает ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения ОПСС (постнагрузки), а при длительном приеме способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное ОПСС и, следовательно, АД.

В начале лечения нифедипином возможно временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие, сердечного выброса. Однако это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин и при кратковременном, и при длительном применении увеличивает выведение ионов натрия и воды из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией и наличием, по крайней мере, еще одного фактора риска, снижает частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных эпизодов в такой же степени, как комбинация диуретиков.

Бупивакаин имеет показатель рКа-8.2 коэффициент разделения 346 (при 25°С в среде н-октанол/фосфатный буфер рН 7.4).

Бупивакаин полностью абсорбируется в кровь из субарахноидального пространства; абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения для двух фаз составляет соответственно 7 минут и 6 часов. Медленная элиминация бупивакаина определяется наличием медленной фазы абсорбции эпидурального пространства, что объясняет более длительный T_1/2 после эпидурального введения по сравнению с внутривенным введением.

Общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 0.58 л/мин, объем распределения в равновесном состоянии 73 л, конечный T_1/2 2.7 часа, промежуточный показатель печеночной экстракции около 0.38 после в/в введения. Бупивакаин, главным образом, связывается с α1-кислыми гликопротеинами плазмы (связывание с белками плазмы - 96%). Клиренс бупивакаина практически полностью обусловлен метаболизмом препарата в печени и больше зависит от активности ферментных систем печени, чем от перфузии печени. Метаболиты обладают меньшей фармакологической активностью, чем бупивакаин.

У детей в возрасте от 1 года до 7 лет фармакокинетика препарата сходна с показателями у взрослых.

Проникает через плаценту. Связь с белками плазмы в организме плода ниже, чем в организме матери, концентрация несвязанной фракции в организме плода и матери одинакова. Бупивакаин подвергается метаболизму в печени, главным образом, путем ароматического гидроксилирования до 4-гидрокси-бупивакаина и N-деалкилирования до пипеколоксили-дина (РРК). Обе реакции происходят с участием ферментов цитохрома Р4503А4. Около 1% бупивакаина экскретируется с мочой в неизменном виде в течение суток после введения и приблизительно 5% в виде РРК. концентрация РРК и 4-гидрокси-бупивакаина в плазме во время и после продленного введения бупивакаина низкая по отношению к введенной дозе препарата.

Всасывание и распределение

После приема внутрь нифедипин почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность нифедипина из таблеток составляет 45-56% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Биодоступность нифедипина из таблеток с контролируемым высвобождением относительно таблеток составляет 68-86%. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. Нифедипин выделяется из таблетки с контролируемым высвождением через особую мембрану по осмотическому градиенту с константой скорости нулевого порядка, при этом происходит контролируемое повышение концентрации нифедипина в плазме крови, которая достигает плато приблизительно через 6-12 ч после приема. В течение 24 ч поддерживается постоянная концентрация препарата в плазме крови. Скорость высвобождения нифедипина не зависит от рН среды и моторики ЖКТ. При приеме Осмо-Адалата в дозе 30 мг и 60 мг С_max в плазме крови составляет соответственно 20-21 нг/мл и 43-55 нг/мл и достигается через 12-15 ч и 7-9 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови (альбумином) - около 95%.Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке кишечника и в печени с образование неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 нифедипина при приеме таблеток составляет 1.7-3.4 ч. Концентрация нифедипина при приеме таблеток с контролируемым высвобождением в плазме крови поддерживается в виде плато в течение всего периода высвобождения и всасывания, и только после высвобождения последней дозы нифедипина из таблетки с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме начинает снижаться, и T_1/2 соответствует таковому при приеме нифедипина в форме таблеток. Нифедипин выводится из организма в виде неактивных метаболитов через почки, только 5-15% - с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин присутствует в моче в незначительных количествах (менее 0.1%).

Во время прохождения по пищеварительному тракту биологически неактивные компоненты таблетки остаются неизмененными и выводятся из организма в виде нерастворимой оболочки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек фармакокинетика не изменяется.

При нарушении функции печени клиренс нифедипина снижается.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику нифедипина, плазмаферез усиливает его выведение.

С осторожностью: поздний срок беременности (III триместр).

Следует использовать препарат только в том случае, если ожидаемая польза для матери, превышает возможный риск для плода.

Бупивакаин использовался у большого числа беременных женщин и женщин детородного возраста, однако, до настоящего времени не отмечалось специфических изменений репродуктивной функции, например, повышения частоты дефектов развития.

Добавление эпинефрина к бупивакаину может уменьшать кровоток в матке и ее сократимость, особенно при случайном введении раствора анестетика в сосуды матери. Побочные эффекты, вызванные действием местного анестетика у плода, такие как брадикардия, наиболее часто обнаруживаются при парацервикальной блокаде (анестетик при этом достигает плода в высокой концентрации).

Так же как и другие местные анестетики, бупивакаин может проникать в грудное молоко в незначительных количествах, не представляющих опасность для новорожденного.

Нет данных о попадании эпинефрина в грудное молоко, вероятность воздействия на новорожденного крайне мала.

Осмо-Адалат противопоказан к применению при беременности, т.к. возможно эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие препарата.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Осмо-Адалат в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Имеются сообщения об остановке сердца или смерти во время использования бупивакаина для эпидуральной анестезии или периферической блокады. В некоторых случаях реанимация была затруднена или невозможна, несмотря на несомненно хорошую подготовку и проведение анестезии.

Подобно другим местным анестетикам, бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, если его использование для местной анестезии приводит к высокой концентрации препарата в крови. Наиболее часто это проявляется в случае непреднамеренного внутрисосудистого введения или при высокой васкуляризации места введения. На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистого коллапса и смерти.

Регионарная и местная анестезия, за исключением мелких процедур, должна проводиться опытными специалистами в соответствующем образом оборудованном помещении при доступности готовых к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения кардиомониторинга и реанимационных мероприятий.
При выполнении больших блокад перед введением местного анестетика рекомендуется установить внутривенный катетер. Персонал должен пройти соответствующее обучение технике выполнения анестезии и должен быть знаком с диагностикой и лечением побочных эффектов препарата, системных токсических реакций и других осложнений (см. раздел "Передозировка").

Проведение периферической нервной блокады связано с введением большего объема местного анестетика в область высокой сосудистой васкуляризации, часто близко к крупным сосудам, где увеличивается риск непреднамеренного внутрисосудистого введения местного анестетика или системной абсорбции большой дозы препарата, что в свою очередь может привести к повышению плазменной концентрации.

При проведении регионарной анестезии следует быть особенно внимательными к следующим группам пациентов:

• Пациенты, получающие антиаритмические препараты класса III (например, амиодароном), должны находиться под тщательным наблюдением, из-за возможного риска развития осложнений со стороны Сердечно- сосудистой системы
• Пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты
• Пациенты с частичной или полной сердечной блокадой, так как местные анестетики могут ухудшать проводимость миокарда.
• Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или с тяжелым нарушением функции почек.

Определенные виды блокад, независимо от применяемого местного анестетика, могут быть связаны с серьезными неблагоприятными реакциями, например:

• Центральные блокады, особенно на фоне гиповолемии, могут привести к угнетению деятельности сердечно-сосудистой системы.
• Большие периферические блокады могут потребовать применения большого количества местного анестетика в областях высокой васкуляризации, часто вблизи больших сосудов, где увеличивается риск внутрисосудистого введения и/или системного всасывания, что может привести к высокой концентрации препарата в плазме.
• При ретробульбарной инъекции препарат может случайно попасть в краниальное субарахноидальное пространство, вызывая временную слепоту, апноэ, судороги, коллапс и другие побочные эффекты. Развившиеся осложнения должны быть своевременно диагностированы и купированы.
• При ретробульбарном и перибульбарном введении местных анестетиков существует небольшой риск возникновения стойкого нарушения функции глазных мышц. Основными причинами являются травма и/или местное токсическое действие на мышцы и/или нервы. Тяжесть подобных тканевых реакций зависит от степени травмы, концентрации местного анестетика и длительности экспозиции ткани местным анестетиком. Поэтому, как и в случае применения других местных анестетиков, следует использовать наименьшую эффективную концентрацию и дозу препарата. Вазоконстрикторы и другие добавки могут усиливать тканевые реакции и должны использоваться только по показаниям.
• При инъекциях в области шеи или головы препарат может случайно попасть в артерию и в этих случаях даже при применении низких доз возможно развитие серьезных неблагоприятных реакций.

Парацервикальная блокада иногда приводит к появлению брадикардии/тахикардии у плода, поэтому тщательный мониторинг сердечного ритма у плода является обязательным.

Раствор Маркаина с эпинефрином содержит метабисульфит натрия. Сульфит может вызывать реакции аллергического типа (в том числе симптомы анафилаксии и астматические эпизоды вплоть до угрожающих жизни) у восприимчивых людей. Распространенность повышенной чувствительности к сульфиту в общей популяции неизвестна и, по-видимому, является низкой. Повышенная чувствительность к сульфиту чаще встречается у астматиков по сравнению с лицами, не страдающими астматическими проявлениями.

Раствор не содержит консервантов и должен использоваться немедленно после вскрытия контейнера. Остатки раствора должны выбрасываться.

С особой осторожностью следует назначать нифедипин пациентам с выраженным стенозом любого отдела ЖКТ, поскольку возможно развитие кишечной непроходимости. В отдельных случаях симптомы кишечной непроходимости могут наблюдаться у пациентов без патологии со стороны ЖКТ.

Следует иметь в виду, что при проведении рентгена кишечника с барием можно выявить ложноположительные симптомы полипа (дефект наполнения).

При печеночной недостаточности рекомендуется наблюдение за пациентами; при необходимости следует уменьшить дозу препарата или применять нифедипин в других лекарственных формах.

При одновременном применении препарата Осмо-Адалат и блокаторов β-адренорецепторов пациенту требуется тщательное наблюдение, поскольку возможно развитие выраженного снижения АД и усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При одновременном приеме с грейпфрутовым соком возможно усиление гипотензивного действия, которое сохраняется в течение 3 дней после последнего приема сока.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и воздерживаться от применения этанола.

Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, которые сходны по структуре с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин), из-за возможности развития аддитивного токсического эффекта. Совместное применение бупивакаина с антиаритмическими препаратами класса III (например, амиодароном) отдельно не изучалось, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты повышают риск выраженного повышения артериального давления.

Препараты, содержащие окситоцин или эрготамин, способствуют развитию устойчивого повышения артериального давления с возможными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой и цереброваскулярной системы.

Сочетание с общей ингаляционной анестезией галотаном увеличивается риск развития аритмии.

При обработке места инъекции местного анестетика дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции виде болезненности и отека.

Препараты структурно сходные с местными анестетиками, например, токаинид, повышают риск развития аддитивного токсического эффекта.

При совместном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, местные анестетики усиливают угнетение ЦНС.

Некардиоселективные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, усиливают прессорное действие эпинефрина, что может привести к тяжелой артериальной гипертензии и брадикардии.

Нейролептики, такие как производные фенотиазина и бутирофенона могут уменьшать вазопрессорный эффект эпинефрина.

При применении бупивакаина с наркотическими анальгетиками при проведении эпидуральной анестезии развивается аддитивный эффект, однако усиливается угнетение дыхания.

Антикоагулянты (ардепарин, далтепарин, данапароид, эноксапарин, гепарин, варфарин) повышают риск развития кровотечений.

Гипотензивный эффект нифедипина может усилиться при одновременном применении с препаратами, снижающими АД, а также с ингаляционными анестетиками, празозином и другими альфа-адреноблокаторами.

Гипотензивный эффект нифедипина снижают симпатомиметики, НПВС из-за подавления синтеза простагландинов в почках и задержки натрия и жидкости в организме, эстрогены (за счет задержки жидкости в организме) и препараты кальция.

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4, поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, могут взаимодействовать с нифедипином при его приеме внутрь, нарушая клиренс или эффект "'первого прохождения" через печень.

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови, поэтому пациенты требуют тщательного наблюдения для выявления симптомов передозировки сердечного гликозида, а его доза при необходимости должна быть снижена.

Нифедипин снижает концентрацию хинидина в плазме крови, однако при его отмене содержание хинидина может значительно возрасти, что требует корректировки его дозы. В некоторых случаях может повыситься концентрация нифедипина в плазме крови, поэтому при наличии показаний следует снизить его дозу. В период сочетанной терапии необходимо контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и уровень АД. При одновременном приеме с нифедипином повышает риск удлинения интервала QT.

При сочетании с прокаинамидом существует риск удлинения интервала QT и усиления отрицательного инотропного эффекта обоих препаратов.

Нифедипин индуцирует изофермент CYP3А4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что может потребовать повышения его дозы.

Нифедипин ингибирует изофермент CYP3А4 и вызывает повышение концентрации нифедипина в плазме крови, усиливая тем самым его гипотензивное действие.

Нифедипин относится к мощным индукторам ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к ослаблению его эффективности.

Дилтиазем замедляет выведение нифедипина из организма, поэтому комбинированную терапию следует проводить очень осторожно, при необходимости снижая дозу нифедипина.

Цизаприд повышает концентрацию нифедипина в плазме крови, поэтому следует контролировать АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3А4 и повышает концентрацию нифедипина в плазме, вследствие снижения эффекта "первого прохождения" через печень.

Поскольку вальпроевая кислота вызывает повышение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедпину блокатора медленных кальциевых каналов, то не исключается повышение в плазме концентрации нифедипина и усиление его эффективности.

Нифедипин не изменяет антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечения). Ацетилсалициловая кислота, в свою очередь, не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Поскольку карбамазепин и фенабарбитал вызывают снижение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедипину блокатора медленных кальциевых каналов, то возможно снижение в плазме концентрации нифедипина и уменьшение его эффективности.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (непрямые антикоагулянты - производные кумарина и индандиона, хинин, сульфинпиразон, противосудорожные препараты, салицилаты, НПВС) с последующим возможным повышением их концентрации в плазме.

Поскольку эритромицин, флуоксетин, ритонавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, флуконазол ингибируют изофермент CYP3А4, то не исключается повышение концентрации нифедипина в плазме крови в результате их взаимодействия. Рекомендуется контролировать уровень АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

В случае одновременного применения с дизопирамидом возможно усиление отрицательного инотропного эффекта. Препараты, содержащие литий, при сочетании с нифедипином могут вызвать нейротоксические симптомы (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор и/или шум в ушах).

Аймалин, омепразол, беназеприл, ирбесартан, орлистат, ранитидин, розиглитазон, доксазозин, пантопразол, талинолол, триамтерена гидрохлортиазид не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Острая системная интоксикация

При случайном внутрисосудистом введении токсическая реакция проявляется в течение 1-3 минут, в то время как при передозировке, максимальные концентрации препарата в плазме крови могут достигаться в течение 20-30 минут в зависимости от места инъекции, при этом признаки интоксикации проявляются медленно. Токсические реакции проявляются главным образом со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой системы.

На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистой коллапса и смерти.

Со стороны ЦНС

Интоксикация проявляется постепенно в виде признаков и симптомов нарушения функции центральной нервной системы с нарастающей степенью тяжести. Начальными проявлениями интоксикации являются: парестезия вокруг рта, головокружение, онемение языка, патологически повышенное восприятие обычных звуков и шум в ушах. Нарушение функции зрения и тремор являются наиболее серьезными признаками и предшествуют развитию генерализованных судорог. Эти явления не следует ошибочно расценивать как невротическое поведение. Вслед за ними возможна потеря сознания и развитие больших судорожных припадков, которые могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут. Вследствие повышенной мышечной активности и нарушения нормального процесса дыхания после начала судорог быстро появляются гипоксия и гиперкапния. В тяжелых случаях может развиваться апноэ. Ацидоз усиливает токсический эффект местных анестетиков.

Данные явления проходят за счет перераспределения местного анестетика из центральной нервной системы и метаболизма препарата. Купирование токсических явлений может наступать быстро, если только анестетик не был введен в очень большом количестве.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Токсические реакции, проявляющиеся со стороны сердечно-сосудистой системы, приводят к наиболее тяжелым последствиям и обычно предшествуют проявлению токсических реакций со стороны центральной нервной системы, которые могут маскироваться при проведении общей анестезии или глубокой седацией при использовании таких препаратов, как бензодиазепины или барбитураты.

На фоне высокой концентрации местных: анестетиков в плазме отмечалось развитие артериальной гипотензии, брадикардия, аритмии и в ряде случаев остановка сердца.

Токсические реакции со стороны сердечно-сосудистой системы часто связаны с подавлением проводимости сердца и миокарда, что в свою очередь может привести к уменьшению минутного сердечного выброса, артериальной гипотензии, AV- блокаде, брадикардии и в ряде случаев к желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию и остановку сердца. Данные токсические проявления часто предшествуют проявлению симптомов острой токсичности со стороны центральной нервной системы, например, в форме конвульсий, однако в редких случаях остановка сердца может произойти и без проявления предшествующих признаков со стороны центральной нервной системы. В случае проведения быстрой внутривенной болюсной инъекции, в коронарных сосудах может наблюдаться высокая плазменная' концентрация бупивакаина, оказывающая влияние на сосудистую циркуляцию и приводящая к развитию самостоятельных кардиотокси-ческих эффектов или предшествующая развитию токсических эффектов со стороны центральной нервной системы. В связи с чем, депрессия миокарда может проявиться в качестве первых симптомов интоксикации. Следует проявлять особое внимание к ранним признакам развития интоксикации у детей, поскольку у данной группы пациентов наиболее часто после начала анестезии достигается более выраженная блокада.

Лечение острой интоксикации

При появлении признаков общей интоксикации необходимо немедленно прекратить введение препарата. Терапия должна быть направлена на поддержание вентиляции легких, купирование судорог и поддержание кровообращения. Следует использовать кислород и при необходимости наладить искусственную вентиляцию (при помощи маски и мешка). Если судороги не прекращаются самостоятельно в течение 15-20 секунд, следует внутривенно ввести противосудорожные препараты. Внутривенное введение 100-150 мг тиопентала быстро купирует судороги, вместо него можно ввести внутривенно 5-10 мг диазепама, хотя он действует более медленно. Суксаметоний быстро купирует мышечные судороги, однако, при его использовании требуется интубация трахеи и искусственная вентиляция легких, поэтому этот препарат следует использовать только тем, кто владеет данными методами.

При явном угнетении функции сердечно-сосудистой системы (снижение АД и брадикардия) вводят внутривенно 5-10 мг эфедрина, при необходимости через 2-3 минуты введение повторяют. При остановке сердца немедленно приступают к сердечно-легочной реанимации. Жизненно важными являются оптимизация оксигенации и вентиляции и поддержка циркуляции вместе с коррекцией ацидоза, так как гипоксия и ацидоз будут усиливать системные токсические эффекты местного анестетика. Как можно быстрее следует ввести эпинефрин (0.1-0.2 мг внутривенно или внутрисердечно), при необходимости введение следует повторить.

При остановке сердца могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия.

Симптомы: потеря сознания вплоть до комы, выраженное снижение АД. тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Лечение: мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильной гемодинамики. Рекомендуется промывание желудка и при необходимости ирригация тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе; рекомендуется назначение плазмафереза (т.к. для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d).

При брадикардии назначают β-адреномиметики, при жизнеугрожающей брадикардии - имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата (допустимо повторное введение), при неэффективности - назначение сосудосуживающих симпатомиметиков допамина или норэпинефрина (дозы подбирают в зависимости от полученного терапевтического эффекта).

Введение жидкости следует ограничивать в связи с риском перегрузки сердца.