Маркаин Адреналин и Прадакса

• различные виды местной анестезии (обезболивание при травме, хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение, обезболивание родов, проведение болезненных диагностических процедур, например, при артроскопии);
• местная инфильтрационная анестезия, проводниковая анестезия (в т.ч. межреберная блокада, блокада больших и малых нервов, блокада нервов в области головы и шеи), каудальная или люмбальная эпидуральная блокада, ретробульбарная (регионарная) анестезия.

• профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
• лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Взрослые и дети старше 12 лет

Ниже приведенная таблица является руководством для дозирования препарата при наиболее часто выполняемых методиках. При расчете необходимой дозы важно основываться на клиническом опыте и оценке физического статуса пациента.

Рекомендации по дозированию

Дозы, указанные в таблице, считаются необходимыми для успешной блокады, и должны рассматриваться в качестве рекомендуемых доз для среднего взрослого пациента. Как правило, доза местного анестетика, содержащего эпинефрин, равна дозе анестетика без эпинефрина.

Существуют большие индивидуальные различия по началу и длительности действия, поэтому точные дозы установить невозможно. При использовании других методик регионарной анестезии следует руководствоваться данными справочников.

При использовании большого объема раствора, содержащего эпинефрин, следует принимать во внимание возможность риска развития системных эффектов эпинефрина.

Примечание: При введении больших объемов растворов, содержащих эпинефрин, существует риск развития системных эффектов эпинефрина.

Максимально рекомендованная доза: 30 мл (150 мг бупивакаина гидрохлорида). Максимально рекомендованная доза определяется из расчета введения 2 мг/кг веса тела и составляет для взрослых 150 мг бупивакаина гидрохлорида в течение 4 часового периода. Максимально разрешенная суточная доза составляет 400 мг (80 мл Маркаина адреналина). Препарат следует вводить с осторожностью, чтобы избежать развития острых токсических реакций при случайном внутрисосудистом введении препарата. Рекомендуется тщательно выполнять аспирационную пробу до и в процессе введения препарата. Если требуется введение большой дозы, например, при эпидуральной блокаде, рекомендуется предварительное введение тест-дозы: 3-5 мл бупивакаина с эпинефрином. В случае случайного внутрисосудистого введения препарата может возникнуть транзиторная тахикардия, легко выявляемая врачом. Основную дозу вводят медленно со скоростью 25-50 мг/мин или дробно болюсно, постоянно поддерживая вербальный контакт с пациентом. При появлении признаков интоксикации, введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Для детей младше 12 лет расчет дозы должен проводиться с учетом веса тела (в среднем до 2 мг/кг), при люмбосакральной - 1.5-2 мк/кг веса, при тораколюмбальной -1.5- 2.5 мг/кг массы тела. Добавление эпинефрина увеличивает длительность блокады на 50-100%.

Рекомендации по использованию. Раствор не содержит консервантов и должен использоваться немедленно после вскрытия контейнера. Раствор предназначен только для однократного использования. Остатки раствора должны выбрасываться.

Из-за нестабильности эпинефрина, растворы его содержащие, не следует стерилизовать.

Избегать длительного контакта между растворами местного анестетика, содержащего адреналин (низкое значение рН), и металлическими поверхностями (например, иглы или металлические части шприца), из-за возможности развития аллергических реакций в области введения, и возможного ускорения распада эпинефрина.

Растворимость бупивакаина уменьшается при рН >6.5, это должно учитываться, если добавляются щелочные растворы, т.к. может образовываться преципитат.

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза/сут, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

• оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
• вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
• не выдавливать капсулы через фольгу.

Препарат Прадакса выпускается в капсулах 75 мг, 110 мг и 150 мг.

Препарат назначают взрослым.

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 110 мг).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений, рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг).

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 110 мг (1 капсулы) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема в дозе 110 мг (1 капсула) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). Терапию необходимо продолжать пожизненно.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. Терапию следует продолжать до 6 месяцев.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.

Применение в особых группах пациентов

Применение у детей. У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения препарата Прадакса не изучали, поэтому применение препарата у детей не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить КК. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Прадакса противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Функцию почек следует оценивать в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).

В ходе клинической разработки препарата Прадакса в качестве метода оценки функции почек использовался расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз/сут).

При применении препарата Прадакса с целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы по 75 мг и последующим приемом препарата в дозе 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28-35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул 1 раз/сут.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.

При применении препарата Прадакса с целью лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с КК >30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг в 2 приема.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.

Применение у пациентов пожилого возраста. В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций у пожилых пациентов (старше 75 лет): опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза - 150 мг (2 капсулы по 75 мг однократно).

При применении препарата Прадакса у пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат Прадакса следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг/сут (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Влияние массы тела

Профилактика венозных тромбоэмболий после ортопедических операций у пациентов с массой тела <50 кг и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдение.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекция дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела <50 кг рекомендуется наблюдение.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.

Одновременное применение препарата Прадакса с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций

При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом дозу препарата Прадакса следует уменьшить до 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентам, принимающим препарат Прадакса после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.

С целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы по 75 мг и последующим приемом препарата в дозе 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28-35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул 1 раз/сут.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекция дозы не требуется, рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг в 2 приема.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе может повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата Прадакса до 220 мг (по 1 капс. 110 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним фактором риска коррекция дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Переход от применения препарата Прадакса к парентеральному применению антикоагулянтов

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса

Первая доза препарата Прадакса назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, в/в применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Переход от применения препарата Прадакса к применению антагонистов витамина К

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Кардиоверсия

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Прадакса .

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: катетерная аблация может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса по 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут. Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Прадакса .

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза. Пропущенная доза

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

• детский возраст (до 2 лет);
• заболевания ЦНС, септицемия, гнойничковые поражения кожи в месте инъекции (как и при эпидуральном введении других местных анестетиков);
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата (например, метилпарагидроксибензоату) или к местным анестетикам амидного типа;
• гиперчувствительность к натрию метабисульфиту, входящему в состав растворов, содержащих эпинефрин.

Препарат не используется при проведении эпидуральной анестезии у пациентов с выраженной артериальной гипотензией, такой как кардиогенный или гиповолемический шок.

Препарат не используется при проведении внутривенной регионарной анестезии (блокада по Виру) (случайное проникновение бупивакаина в кровеносное русло может вызвать развитие острых системных токсических реакций).

С осторожностью: сердечно-сосудистая недостаточность (возможно прогрессирование), AV-блокада II и III степени, воспалительные заболевания, дефицит холинэстеразы, почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), поздний срок беременности (III триместр), общее тяжелое состояние, снижение печеночного кровотока (например, при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени), одновременное назначение антиаритмических средств (включая бета-адреноблокаторы), необходимость проведения парацервикальной анестезии, детский возраст (до 12 лет);

при перидуральном назначении (каудальная и люмбальная анестезия) - предшествующие неврологические заболевания, деформация или другие изменения позвоночника. Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, структурно сходные с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин). Растворы, содержащие эпинефрин, следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой или нелеченной артериальной гипертензией, плохо контролируемым тиреотоксикозом, ишемической болезнью сердца, AV-блокадой, с нарушением мозгового кровообращения, осложненным диабетом или других состояниях, которые могут обостряться под влиянием эпинефрина. Следует проявлять осторожность в случаях периферического введения препарата в области с пониженной циркуляцией крови (такие как пальцы рук и ног).

• известная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
• активное клинически значимое кровотечение;
• поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;
• наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в т.ч. имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;
• одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (включая эноксапарин, дальтепарин), производные гепарина(включая фондапаринукс), пероральных антикоагулянтов (включая варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;
• одновременное назначение мощных ингибиторов P-гликопротеина: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
• нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
• наличие протезированного клапана сердца при необходимости антикоагулянтной терапии;
• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

С осторожностью

Таблица 5. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения

Побочные реакции на Маркаин аналогичны побочным реакциям, возникающим при интратекальном введении других местных анестетиков длительного действия. Побочные реакции, вызванные самим препаратом, трудно отличить от физиологических проявлений блокады нервов (например, артериальная гипотензия, брадикардия, временная задержка мочи), реакций, вызванных непосредственно (например, спинальная гематома) или косвенно (например, менингит, эпидуральный абсцесс) введением иглы, или реакций, связанных с утечкой спиномозговой жидкости (например, постпункционная головная боль).

Побочные эффекты, выявленные при применении препарата:

• с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
• для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
• для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным), не применимо (побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию).

Комбинированный препарат, состоящий из местного анестетика - бупивакаина и альфа- и бета-адреномиметика - эпинефрина.

Бупивакаин - анестетик длительного действия, амидного типа, в 4 раза сильнее лидокаина. Обратимо блокирует проведение импульса по нервному волокну за счет влияния на натриевые каналы. Оказывает гипотензивное действие, замедляет ЧСС.

При однократной эпидуральной инъекции длительность эффекта при использовании концентрации 5 мг/мл составляет от 2 до 5 ч и до 12 ч при периферической блокаде.

Использование растворов в концентрации 2.5 мг/мл оказывает меньший эффект на двигательные нервы.

Добавление вазоконстриктора эпинефрина приводит к снижению скорости абсорбции анестетика и как следствие - усилению и удлинению действия препарата.

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Т.к. тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения дабигатрана этексилата в дозах 75 мг или 110 мг через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение препарата в более высокой дозе (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точкм (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0.0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0.0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Бупивакаин имеет показатель рКа-8.2 коэффициент разделения 346 (при 25°С в среде н-октанол/фосфатный буфер рН 7.4).

Бупивакаин полностью абсорбируется в кровь из субарахноидального пространства; абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения для двух фаз составляет соответственно 7 минут и 6 часов. Медленная элиминация бупивакаина определяется наличием медленной фазы абсорбции эпидурального пространства, что объясняет более длительный T_1/2 после эпидурального введения по сравнению с внутривенным введением.

Общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 0.58 л/мин, объем распределения в равновесном состоянии 73 л, конечный T_1/2 2.7 часа, промежуточный показатель печеночной экстракции около 0.38 после в/в введения. Бупивакаин, главным образом, связывается с α1-кислыми гликопротеинами плазмы (связывание с белками плазмы - 96%). Клиренс бупивакаина практически полностью обусловлен метаболизмом препарата в печени и больше зависит от активности ферментных систем печени, чем от перфузии печени. Метаболиты обладают меньшей фармакологической активностью, чем бупивакаин.

У детей в возрасте от 1 года до 7 лет фармакокинетика препарата сходна с показателями у взрослых.

Проникает через плаценту. Связь с белками плазмы в организме плода ниже, чем в организме матери, концентрация несвязанной фракции в организме плода и матери одинакова. Бупивакаин подвергается метаболизму в печени, главным образом, путем ароматического гидроксилирования до 4-гидрокси-бупивакаина и N-деалкилирования до пипеколоксили-дина (РРК). Обе реакции происходят с участием ферментов цитохрома Р4503А4. Около 1% бупивакаина экскретируется с мочой в неизменном виде в течение суток после введения и приблизительно 5% в виде РРК. концентрация РРК и 4-гидрокси-бупивакаина в плазме во время и после продленного введения бупивакаина низкая по отношению к введенной дозе препарата.

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата Прадакса составляла приблизительно 6.5%.

После приема внутрь препарата Прадакса у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением C_max в течение 0.5 и 2.0 ч после приема препарата.

Всасывание

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1-3 ч после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. C_max в плазме крови достигается через 6 ч после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением C_max в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения C_max в плазме крови на 2 ч.

C_max и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. V_d дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного в/в введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения меченый радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 ч после введения меченого радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным T_1/2 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный T_1/2 составлял около 12-14 ч. T_1/2 не зависел от дозы. T_1/2 удлиняется при нарушении функции почек.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата Прадакса была приблизительно в 2.7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а T_1/2 - приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности.

Таблица 1. T_1/2 общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения C_max препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как КК 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза/сут. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76.9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение C_max 202 нг/мл (gCV 70.6%) при измерении через 2 ч после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50%-60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68.4 мл/мин. Практически у половины (45.8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50-<80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2.29 раза и 1.81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥80 мл/мин).

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100.4 мл/мин. У 21.7% пациентов было легкое нарушение функции почек (КК >50-<80 мл/мин), и у 4.5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1.8 раза и 3.6 раза выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные значения для КК были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99.0 мл/мин и 99.7 мл/мин соответственно. У 22.9% и 22/5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE КК составлял >50-<80 мл/мин, и у 4.1% и 4.8% пациентов КК составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты. В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40%-60% и C_max более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет.

Нарушение функции печени. Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля.

Масса тела. Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80.8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Коррекция дозы не требуется.

Этнические группы. Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никакого взаимодействия между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком P-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2C9).

С осторожностью: поздний срок беременности (III триместр).

Следует использовать препарат только в том случае, если ожидаемая польза для матери, превышает возможный риск для плода.

Бупивакаин использовался у большого числа беременных женщин и женщин детородного возраста, однако, до настоящего времени не отмечалось специфических изменений репродуктивной функции, например, повышения частоты дефектов развития.

Добавление эпинефрина к бупивакаину может уменьшать кровоток в матке и ее сократимость, особенно при случайном введении раствора анестетика в сосуды матери. Побочные эффекты, вызванные действием местного анестетика у плода, такие как брадикардия, наиболее часто обнаруживаются при парацервикальной блокаде (анестетик при этом достигает плода в высокой концентрации).

Так же как и другие местные анестетики, бупивакаин может проникать в грудное молоко в незначительных количествах, не представляющих опасность для новорожденного.

Нет данных о попадании эпинефрина в грудное молоко, вероятность воздействия на новорожденного крайне мала.

Данные о применении дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Прадакса . При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых больных (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.

Имеются сообщения об остановке сердца или смерти во время использования бупивакаина для эпидуральной анестезии или периферической блокады. В некоторых случаях реанимация была затруднена или невозможна, несмотря на несомненно хорошую подготовку и проведение анестезии.

Подобно другим местным анестетикам, бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, если его использование для местной анестезии приводит к высокой концентрации препарата в крови. Наиболее часто это проявляется в случае непреднамеренного внутрисосудистого введения или при высокой васкуляризации места введения. На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистого коллапса и смерти.

Регионарная и местная анестезия, за исключением мелких процедур, должна проводиться опытными специалистами в соответствующем образом оборудованном помещении при доступности готовых к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения кардиомониторинга и реанимационных мероприятий.
При выполнении больших блокад перед введением местного анестетика рекомендуется установить внутривенный катетер. Персонал должен пройти соответствующее обучение технике выполнения анестезии и должен быть знаком с диагностикой и лечением побочных эффектов препарата, системных токсических реакций и других осложнений (см. раздел "Передозировка").

Проведение периферической нервной блокады связано с введением большего объема местного анестетика в область высокой сосудистой васкуляризации, часто близко к крупным сосудам, где увеличивается риск непреднамеренного внутрисосудистого введения местного анестетика или системной абсорбции большой дозы препарата, что в свою очередь может привести к повышению плазменной концентрации.

При проведении регионарной анестезии следует быть особенно внимательными к следующим группам пациентов:

• Пациенты, получающие антиаритмические препараты класса III (например, амиодароном), должны находиться под тщательным наблюдением, из-за возможного риска развития осложнений со стороны Сердечно- сосудистой системы
• Пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты
• Пациенты с частичной или полной сердечной блокадой, так как местные анестетики могут ухудшать проводимость миокарда.
• Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или с тяжелым нарушением функции почек.

Определенные виды блокад, независимо от применяемого местного анестетика, могут быть связаны с серьезными неблагоприятными реакциями, например:

• Центральные блокады, особенно на фоне гиповолемии, могут привести к угнетению деятельности сердечно-сосудистой системы.
• Большие периферические блокады могут потребовать применения большого количества местного анестетика в областях высокой васкуляризации, часто вблизи больших сосудов, где увеличивается риск внутрисосудистого введения и/или системного всасывания, что может привести к высокой концентрации препарата в плазме.
• При ретробульбарной инъекции препарат может случайно попасть в краниальное субарахноидальное пространство, вызывая временную слепоту, апноэ, судороги, коллапс и другие побочные эффекты. Развившиеся осложнения должны быть своевременно диагностированы и купированы.
• При ретробульбарном и перибульбарном введении местных анестетиков существует небольшой риск возникновения стойкого нарушения функции глазных мышц. Основными причинами являются травма и/или местное токсическое действие на мышцы и/или нервы. Тяжесть подобных тканевых реакций зависит от степени травмы, концентрации местного анестетика и длительности экспозиции ткани местным анестетиком. Поэтому, как и в случае применения других местных анестетиков, следует использовать наименьшую эффективную концентрацию и дозу препарата. Вазоконстрикторы и другие добавки могут усиливать тканевые реакции и должны использоваться только по показаниям.
• При инъекциях в области шеи или головы препарат может случайно попасть в артерию и в этих случаях даже при применении низких доз возможно развитие серьезных неблагоприятных реакций.

Парацервикальная блокада иногда приводит к появлению брадикардии/тахикардии у плода, поэтому тщательный мониторинг сердечного ритма у плода является обязательным.

Раствор Маркаина с эпинефрином содержит метабисульфит натрия. Сульфит может вызывать реакции аллергического типа (в том числе симптомы анафилаксии и астматические эпизоды вплоть до угрожающих жизни) у восприимчивых людей. Распространенность повышенной чувствительности к сульфиту в общей популяции неизвестна и, по-видимому, является низкой. Повышенная чувствительность к сульфиту чаще встречается у астматиков по сравнению с лицами, не страдающими астматическими проявлениями.

Раствор не содержит консервантов и должен использоваться немедленно после вскрытия контейнера. Остатки раствора должны выбрасываться.

Риск развития кровотечений

Применение препарата Прадакса , также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом Прадакса возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам, или снижение АД является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. раздел "Передозировка").

В клинических исследованиях применение препарата Прадакса было связано с повышением частоты больших желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата Прадакса в дозе 150 мг 2 раза/сут. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска. Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат Прадакса назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек.

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП.

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата Прадакса необходимо прекратить.

При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста - препарата Праксбайнд (идаруцизумаб).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе "Режим дозирования".

Применение ингибиторов протонового насоса

Возможно назначение ингибиторов протонового насоса (ИПН) для профилактики желудочно-кишечных кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то, что препарат Прадакса в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение МНО является недостоверным у пациентов, принимающих препарат Прадакса , и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 6. Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН в соответствии с местным референсным диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат Прадакса , имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата Прадакса .

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата Прадакса .

Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут, не требует перерыва в приеме препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным (см. раздел "Фармакокинетика"). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат Прадакса следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к препарату Прадакса , препарата Праксбайнд (идаруцизумаб).

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата Прадакса может быть возобновлен через 24 ч после введения специфического антагониста к дабигатрану Праксбайнд (идаруцизумаб) при условии достижения полного гемостаза и стабильного состояния пациента.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат Прадакса следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема препарата Прадакса . Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства

Если возможно, препарат Прадакса следует отменить по крайней мере за 24 ч до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата Прадакса за 2-4 дня до хирургического вмешательства.

Таблица 7. Правила отмены препарата Прадакса перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Прадакса следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата Прадакса следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью.

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата Прадакса в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения препарата Прадакса в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата Прадакса (см. раздел "Противопоказания").

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Ожидается, что одновременное назначение индукторов Р-гликопротеина приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то, что эффективность препарата Прадакса установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом. Поэтому перед применением препарата Прадакса у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Прадакса на способность к управлению транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата Прадакса может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при таких видах деятельности.

Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, которые сходны по структуре с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин), из-за возможности развития аддитивного токсического эффекта. Совместное применение бупивакаина с антиаритмическими препаратами класса III (например, амиодароном) отдельно не изучалось, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты повышают риск выраженного повышения артериального давления.

Препараты, содержащие окситоцин или эрготамин, способствуют развитию устойчивого повышения артериального давления с возможными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой и цереброваскулярной системы.

Сочетание с общей ингаляционной анестезией галотаном увеличивается риск развития аритмии.

При обработке места инъекции местного анестетика дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции виде болезненности и отека.

Препараты структурно сходные с местными анестетиками, например, токаинид, повышают риск развития аддитивного токсического эффекта.

При совместном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, местные анестетики усиливают угнетение ЦНС.

Некардиоселективные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, усиливают прессорное действие эпинефрина, что может привести к тяжелой артериальной гипертензии и брадикардии.

Нейролептики, такие как производные фенотиазина и бутирофенона могут уменьшать вазопрессорный эффект эпинефрина.

При применении бупивакаина с наркотическими анальгетиками при проведении эпидуральной анестезии развивается аддитивный эффект, однако усиливается угнетение дыхания.

Антикоагулянты (ардепарин, далтепарин, данапароид, эноксапарин, гепарин, варфарин) повышают риск развития кровотечений.

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВП, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Фармакокинетическое взаимодействие. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются микросомальными ферментами печени и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствует клинически значимое фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлено какое-либо взаимодействие дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействие с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина. Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения, дронедарона, тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (например, амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с амиодароном внутрь в однократной дозе 600 мг степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и С_max дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раза (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат, в отношении риска кровотечения, особенно при наличии почечной недостаточности (от легкой до средней степени тяжести).

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC_0-∞ и С_max дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раза (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 раза (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC_0-∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T_1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC_0-∞ и С_max дабигатрана увеличиваются в 1.73 и 1.95 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг 2 раза/сут) повышение биодоступности дабигатрана (AUC_0-∞ и С_max) уменьшалось соответственно до 1.56 раза (до 56%) и до 1.46 раза (до 46%).

Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1.26 раз (до 26%) при одновременном применении с тикагрелором в равновесном состоянии или в 1.49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с одновременным применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) принималась через 2 ч после приема дабигатрана (до 27%). Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) и дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии) увеличивало показатели AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана в 1.49 раз и 1.65 раз (49% и 65%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) давалась через 2 ч после приема дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии), степень повышения AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана уменьшалась в 1.27 и 1.24 раза (27% и 24%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза/сут (поддерживающая доза) с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг повышало корректированные показатели AUC_t,ss и C_max,ss в 1.26 и в 1.29 раз соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения С_max и AUC и дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при применении первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая была принята за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (С_max увеличилась на 180%, a AUC - на 150%). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (С_max увеличилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при применении верапамила в многократных дозах (С_max увеличилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (С_max увеличилась на 10%, a AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC_0-∞ и С_max дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Т_max и конечный T_1/2. Одновременное применение препарата Прадакса и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (С_max увеличивалась на 15%, а AUC на 19%).

Хинидин. Значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем соответственно на 53% и на 56%.

Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать сходного эффекта, как и при взаимодействии с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.

Одновременное применение с субстратами Р-гликопротеина

Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении препарата Прадакса с дигоксином не наблюдалось изменение концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Рифампицин. Предварительное применение рифампицина в качестве тестового индуктора Р-гликопротеина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуцирующий эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось. Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно ППК_0-∞ и C_max общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% соответственно по сравнению с референсным лечением.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и их следует применять с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВС, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин: можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при применении АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при применении АСК в дозе 325 мг).

НПВС. Применявшиеся НПВС для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВС увеличивало риск развития кровотечения приблизительно на 50%, как при одновременном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина. Необходим тщательный контроль признаков кровотечения в связи с риском развития при совместном применении с НПВС (Т_1/2 более 12 ч).

Низкомолекулярный гепарин. Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось. Через 24 ч после 3-дневного лечения эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема дабигатрана этексилата в разовой дозе 220 мг.

Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения.

Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (антиFIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При применении клопидогрела в нагрузочной дозе (300 мг или 600 мг) значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими рН содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протоновой помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протоновой помпы составляло 14.6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протоновой помпы не сопровождается уменьшением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протоновой помпы, по-видимому, не приводит к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинического значения.

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протоновой помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при одновременном применении с дабигатрана этексилатом не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Острая системная интоксикация

При случайном внутрисосудистом введении токсическая реакция проявляется в течение 1-3 минут, в то время как при передозировке, максимальные концентрации препарата в плазме крови могут достигаться в течение 20-30 минут в зависимости от места инъекции, при этом признаки интоксикации проявляются медленно. Токсические реакции проявляются главным образом со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой системы.

На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистой коллапса и смерти.

Со стороны ЦНС

Интоксикация проявляется постепенно в виде признаков и симптомов нарушения функции центральной нервной системы с нарастающей степенью тяжести. Начальными проявлениями интоксикации являются: парестезия вокруг рта, головокружение, онемение языка, патологически повышенное восприятие обычных звуков и шум в ушах. Нарушение функции зрения и тремор являются наиболее серьезными признаками и предшествуют развитию генерализованных судорог. Эти явления не следует ошибочно расценивать как невротическое поведение. Вслед за ними возможна потеря сознания и развитие больших судорожных припадков, которые могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут. Вследствие повышенной мышечной активности и нарушения нормального процесса дыхания после начала судорог быстро появляются гипоксия и гиперкапния. В тяжелых случаях может развиваться апноэ. Ацидоз усиливает токсический эффект местных анестетиков.

Данные явления проходят за счет перераспределения местного анестетика из центральной нервной системы и метаболизма препарата. Купирование токсических явлений может наступать быстро, если только анестетик не был введен в очень большом количестве.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Токсические реакции, проявляющиеся со стороны сердечно-сосудистой системы, приводят к наиболее тяжелым последствиям и обычно предшествуют проявлению токсических реакций со стороны центральной нервной системы, которые могут маскироваться при проведении общей анестезии или глубокой седацией при использовании таких препаратов, как бензодиазепины или барбитураты.

На фоне высокой концентрации местных: анестетиков в плазме отмечалось развитие артериальной гипотензии, брадикардия, аритмии и в ряде случаев остановка сердца.

Токсические реакции со стороны сердечно-сосудистой системы часто связаны с подавлением проводимости сердца и миокарда, что в свою очередь может привести к уменьшению минутного сердечного выброса, артериальной гипотензии, AV- блокаде, брадикардии и в ряде случаев к желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию и остановку сердца. Данные токсические проявления часто предшествуют проявлению симптомов острой токсичности со стороны центральной нервной системы, например, в форме конвульсий, однако в редких случаях остановка сердца может произойти и без проявления предшествующих признаков со стороны центральной нервной системы. В случае проведения быстрой внутривенной болюсной инъекции, в коронарных сосудах может наблюдаться высокая плазменная' концентрация бупивакаина, оказывающая влияние на сосудистую циркуляцию и приводящая к развитию самостоятельных кардиотокси-ческих эффектов или предшествующая развитию токсических эффектов со стороны центральной нервной системы. В связи с чем, депрессия миокарда может проявиться в качестве первых симптомов интоксикации. Следует проявлять особое внимание к ранним признакам развития интоксикации у детей, поскольку у данной группы пациентов наиболее часто после начала анестезии достигается более выраженная блокада.

Лечение острой интоксикации

При появлении признаков общей интоксикации необходимо немедленно прекратить введение препарата. Терапия должна быть направлена на поддержание вентиляции легких, купирование судорог и поддержание кровообращения. Следует использовать кислород и при необходимости наладить искусственную вентиляцию (при помощи маски и мешка). Если судороги не прекращаются самостоятельно в течение 15-20 секунд, следует внутривенно ввести противосудорожные препараты. Внутривенное введение 100-150 мг тиопентала быстро купирует судороги, вместо него можно ввести внутривенно 5-10 мг диазепама, хотя он действует более медленно. Суксаметоний быстро купирует мышечные судороги, однако, при его использовании требуется интубация трахеи и искусственная вентиляция легких, поэтому этот препарат следует использовать только тем, кто владеет данными методами.

При явном угнетении функции сердечно-сосудистой системы (снижение АД и брадикардия) вводят внутривенно 5-10 мг эфедрина, при необходимости через 2-3 минуты введение повторяют. При остановке сердца немедленно приступают к сердечно-легочной реанимации. Жизненно важными являются оптимизация оксигенации и вентиляции и поддержка циркуляции вместе с коррекцией ацидоза, так как гипоксия и ацидоз будут усиливать системные токсические эффекты местного анестетика. Как можно быстрее следует ввести эпинефрин (0.1-0.2 мг внутривенно или внутрисердечно), при необходимости введение следует повторить.

При остановке сердца могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия.

Дозы препарата Прадакса , превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения. Калиброванный количественный тест (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана, также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом Прадакса . Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. раздел "Фармакокинетика").

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом Прадакса следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата Прадакса .

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).