Матарен и Тиклид

• ревматоидный артрит;
• остеоартроз;
• анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) и другие воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом.

• профилактика артериальных тромботических осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, смерть от сосудистого заболевания) у больных, перенесших ишемический инсульт, вызванный атеросклерозом сосудов головного мозга;
• профилактика ишемических осложнений, особенно коронарных, у больных с ИБС и у больных с хроническими заболеваниями артерий нижних конечностей (перемежающаяся хромота);
• профилактика повторного тромбоза при хроническом гемодиализе.

Внутрь, во время еды, 1 раз/сут.

При ревматоидном артрите и болезни Бехтерева (анкилозирующем спондилоартрите) по 15 мг/сут, при достижении положительного терапевтического эффекта доза может быть снижена до 7,5 мг/сут.

При остеоартрозе по 7.5 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 15 мг /сут.

Максимальная суточная доза -15 мг.

Начальная доза у пациентов с повышенным риском побочных эффектов составляет 7,5 мг/сут.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза 7,5 мг.

При незначительном или умеренном снижении функции почек (клиренс по креатинину более 25 мл/мин), а также при циррозе печени в стабильном клиническом состоянии - коррекции дозы не требуется.

Только для взрослых. Для приема внутрь.

При всех показаниях препарат назначают в дозе 250 мг 2 раза/сут, во время или после еды. Максимальная суточная доза может составлять 1 г (может назначаться только в течение короткого периода времени).

При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы.

• гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата, а также к нестероидным противовоспалительным препаратам других групп;
• наличие в анамнезе приступов бронхиальной астмы, крапивницы или острого ринита, провоцируемых приемом ацетилсалициловой кислоты или другими НПВП;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• выраженная сердечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность у пациентов, не подвергающихся гемодиализу;
• желудочно-кишечное, цереброваскулярное или иное кровотечение;
• детский возраст (до 12 лет);
• беременность, период лактации.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, у пациентов с эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта в анамнезе.

• геморрагические диатезы;
• заболевания со склонностью к кровотечениям (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, геморрагический инсульт);
• заболевания крови с удлинением времени кровотечения;
• гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность и период лактации;
• аллергия к тиклопидину в анамнезе.

С осторожностью применять у больных с нарушением функции печени, с почечной недостаточностью, при оперативных вмешательствах, травмах и других патологических состояниях с риском развития кровотечения.

Эффективность и безопасность применения тиклопидина у детей не установлена.

Со стороны пищеварительной системы: более 1% - диспепсия, в т.ч. тошнота, рвота, абдоминальные боли, запор, метеоризм, диарея; 0,1-1% - преходящее повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, отрыжка, эзофагит, гастродуоденальная язва, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. скрытое), стоматит; менее 0,1% - перфорация ЖКТ, колит, гепатит, гастрит.

Со стороны органов кроветворения: более 1% - анемия; 0,1-1% - изменение формулы крови, в т.ч. лейкопения, тромоцитопения.

Со стороны кожных покровов: более 1% - зуд, кожная сыпь; 0,1-1% - крапивница; менее 0,1% - фотосенсибилизация, буллезные высыпания, мультиформная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы: менее 0,1% - бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: более 1% - головокружение, головная боль; 0,1-1% - вертиго, шум в ушах, сонливость; менее 0,1% - спутанность сознания, дезориентация, эмоциональная лабильность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: более 1% - периферические отеки; 0,1-1% - повышение АД, сердцебиение, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны мочевыделительной системы: 0,1-1% - гиперкреатининемия и/или повышение мочевины в сыворотке крови; менее 0,1% - острая почечная недостаточность; связь с приемом мелоксикама не установлена - интерстициальный нефрит, альбуминурия, гематурия.

Со стороны органов чувств: менее 0,1% - конъюнктивит, нарушение зрения, в т.ч. нечеткость зрения.

Аллергические реакции: менее 0,1% -ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (нейтропения, агранулоцитоз), панцитопения, аплазия костного мозга (особенно выражена у пациентов пожилого возраста) гемолитическая анемия, тромбоцитопения (изолированная, так и сопряженная с гемолитической анемией). Очень редко возникает тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны системы гемостаза: геморрагические проявления.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, боли в области желудка, редко цитолитический и/или холестатический гепатит. Изолированное или сочетанное повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз, а также билирубина в течение первых 4 мес лечения.

Со стороны кожи: полиморфные кожные высыпания, часто сопровождающиеся зудом. В очень редких случаях отмечалась мультиформная эритема.

Аллергические реакции: в очень редких случаях отмечались различные формы иммуно-алллергических реакций; крайне редко - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, артралгия, васкулит, синдром волчанки, аллергические нефропатия и пневмонит. Описаны крайне редкие случаи высокой температуры.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, шум в ушах, астения.

Уровень липидов в крови: в течение 1-4 мес лечения тиклопидином может наблюдаться повышение уровня ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов в сыворотке на 8-10%. При продолжении лечения дальнейшего увеличения не наблюдается. Пропорция между субфракциями липопротеинов (особенно между ЛПВП и ЛПНП) остается неизменной. Данные клинических экспериментов показали, что этот эффект не зависит от возраста, пола, потребления алкоголя или присутствия сахарного диабета и не влияет на сердечно-сосудистый риск.

Тиклопидин является ингибитором агрегации тромбоцитов. Он вызывает дозозависимое подавление агрегации тромбоцитов и высвобождение некоторых тромбоцитарных факторов, а также удлинение времени кровотечения.

Препарат не обладает значительной активностью in vitro , а только in vivo . He было идентифицировано активно циркулирующих метаболитов тиклопидина.

Тиклопидин подавляет агрегацию тромбоцитов в результате ингибирования АДФ-зависимого связывания фибриногена с мембраной тромбоцитов. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, он не ингибирует циклооксигеназу. Циклический АМФ тромбоцитов, по-видимому, не играет роли в этом механизме действия.

После отмены препарата у большинства больных время кровотечения и другие функции тромбоцитов возвращаются к нормальным значениям в течение одной недели. Подавление агрегации тромбоцитов наступает в течение 2 дней с начала применения тиклопидина 2 раза/сут.

Максимальный эффект достигается на 5-8 день лечения при дозе 250 мг 2 раза/сут. В терапевтической дозе тиклопидин подавляет АДФ-индуцированную (2.5 мкмоль/л) агрегацию тромбоцитов на 50-70%. Более низкие дозы вызывают пропорционально меньшее подавление агрегации тромбоцитов.

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь - 89%. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Концентрация в плазме носит дозозависимый характер. Средние значения C_max при приеме 15 мг препарата Матарен — 1.17 мкг/мл. Время достижения C_max составляет 4-6 ч. Равновесные концентрации достигаются через 3-5 дней. Связь с белками плазмы - 99%. Проходит через гистогематические барьеры, проникает в синовиальную жидкость. V_d низкий, в среднем составляет 11 л.

Концентрация в синовиальной жидкости - 50% от концентрации в плазме. Метаболизируется в печени - до неактивных метаболитов. Выводится через кишечник и почками (примерно в равной пропорции), в неизмененном виде - 5% суточной дозы (через кишечник). T_1/2- 20 ч. Плазменный клиренс - в среднем 8 мл/мин (снижается в пожилом возрасте).

После приема внутрь одноразовой стандартной дозы тиклопидина наблюдается быстрая абсорбция, с достижением C_max в плазме через 2 ч после приема. Абсорбция практически полная. Назначение тиклопидина после еды улучшает биодоступность.

Устойчивые уровни препарата в плазме достигаются после 7-10 дней введения 250 мг 2 раза/сут. Средний T_1/2 тиклопидина при устойчивых уровнях составляет приблизительно 30-50 ч. Однако, подавление агрегации тромбоцитов не зависит от уровня концентрации препарата в плазме.

Тиклопидин метаболизируется в печени. После приема внутрь препарата, меченого радиоактивным изотопом, 50-60% было обнаружено в моче, 23-30% — в кале.

Пожилые больные:

Основные клинические испытания проводились с участием группы больных среднего возраста 64 года. Фармакокинстика тиклопидина у пожилых больных модифицирована, но его фармакологическая и терапевтическая активность при дозировке 500 мг/сут не зависит от возраста.

Применение в период беременности противопоказано.

В период лактации при применении препарата следует решать вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При возникновении пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения, развитии побочных эффектов со стороны кожи и слизистых оболочек, препарат следует отменить.

У пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови и сниженной клубочковой фильтрацией (дегидратация, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, клинически выраженные заболевания почек, прием диуретиков, обезвоживание после больших хирургических операций) возможно появление клинически выраженной хронической почечной недостаточности, которая полностью обратима после отмены препарата (у таких пациентов в начале лечения следует мониторировать суточный диурез и функцию почек).

При стойком и существенном повышении трансаминаз и изменении др. показателей функции печени препарат следует отменить и провести контрольные тесты. У пациентов с повышенным риском побочных эффектов лечение начинают с дозы 7.5 мг. В терминальной стадии хронической почечной недостаточности у пациентов, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7.5 мг/сут.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность (при появлении головокружения и сонливости) при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Тиклопидин может вызывать гематологические или геморрагические побочные эффекты.

Гематологические нарушения в основном связаны с лейкоцитами. В подавляющем большинстве случаев эти побочные эффекты проявляются в течение первых 3 месяцев лечения. Иногда встречаются тяжелые случаи (тяжелая нейтропения, агранулоцитоз), которые могут приводить к летальному исходу.

Тяжелые исходы гематологических или геморрагических побочных эффектов чаще встречаются при следующих условиях:

• несоблюдение контрольных мер, запоздалый диагноз и неадекватное терапевтическое вмешательство;
• совместное применение антикоагулянтов или ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота и НПВС.

Гематологический контроль

В начале лечения должен быть проведен дифференцированный клинический анализ крови (в том числе подсчет тромбоцитов), а затем его следует повторять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. Если лечение прекращено в ходе первых 3 месяцев, в течение 2 недель после прекращения лечения, необходим контроль за нейтрофилами и тромбоцитами.

В случае нейтропении (<1500 нейтрофилов/мм³) или тромбоцитопении (<100000 тромбоцитов/мм³) лечение следует прервать, а контрольные анализы крови с подсчетом тромбоцитов и других элементов крови - проводить до получения нормальных результатов.

Контроль гемостаза

Тиклопидин следует применять с осторожностью при риске кровотечения.

Если больному предстоит хирургическое вмешательство, в случае нежелательности эффекта подавления тромбоцитов, лечение следует прекратить как минимум за десять дней до хирургического вмешательства.

В случае срочной хирургической операции для сокращения риска кровотечений и уменьшения времени кровотечения можно использовать 3 метода, совместно или по отдельности:

1) введение 0.5-1.0 мг/кг метилпреднизолона в/в, которое может быть повторено;

2) введение десмопрессина в дозе 0.2-0.4 мкг/кг;

3) трансфузия свежих тромбоцитов в форме концентрата тромбоцитной единицы.

Клинический контроль

Всех больных, принимающих тиклопидин, следует поставить в известность о том, что появление повышенной температуры, болей в горле, изъязвлений в полости рта, длительных или необычных кровотечений, кровоподтеков, кровавой рвоты и стула (мелены) требует от больного немедленного обращения к врачу.

Клинический диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) может быть поставлен при наличии тромбоцитопении, гемолитической анемии, неврологических симптомов, дисфункции почек и высокой температуры. Начало может быть неожиданным. Большинство случаев были зафиксированы в первые 8 недель после начала терапии. Прогноз очень серьезный (известны смертельные случаи от ТТП).

Препарат следует применять с осторожностью у больных с нарушенной функцией печени, а в случае развития гепатита или желтухи нужно прекратить лечение.

При тяжелой диарее лечение следует приостановить.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Не обнаружено.

При одновременном приеме с др. нестероидными противовоспалительными препаратами повышается риск развития язвенных поражений желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения.

Мелоксикам увеличивает концентрацию лития в плазме.

Снижает эффективность внутриматочных контрацептивов, гипотензивных лекарственных средств.

Непрямые антикоагулянты, тиклопидин, гепарин, тромболитики повышают риск кровотечений. Метотрексат усиливает миелодепрессивное действие, не рекомендуется совместное использование метотрексата в дозе более 15 мг в неделю. Диуретики повышают риск развития нарушений функции почек. Циклоспорин усиливает нефротоксическое действие. Колестирамин ускоряет выведение.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Некоторые препараты могут взаимодействовать с тиклопидином благодаря их антитромбоцитарным свойствам. Это такие вещества, как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, клопидогрел, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб и илопрост. Одновременное применение нескольких, ингибирующих агрегацию тромбоцитов средств, а также их комбинирование с гепарином, пероральными антикоагулянтами и тромболитиками может существенно увеличивать риск кровотечения, поэтому должен проводиться регулярный клинический и лабораторный контроль.

Комбинации, требующие особой осторожности:

Теофиллин (основание и соли) и аминофиллин:

Повышение уровня теофиллина в плазме с риском передозировки (снижение плазменного клиренса теофиллина). Требуется клинический контроль, а также измерение уровней теофиллина в плазме. Дозировку теофиллина следует при необходимости модифицировать в ходе лечения тиклопидином и после его окончания.

Фенитоин:

Повышенные уровни фенитоина в плазме с признаками передозировки (подавление метаболизма фенитоина). Требуется клинический контроль и измерение уровней фенитоина в плазме.

Циклоспорин:

Концентрации циклоспорина в крови понижаются. Следует увеличить дозу циклоспорина при контроле его концентрации. После отмена тиклопидина доза должна быть снижена.

Дигоксин:

Совместное применение с дигоксином снижает на 15% концентрацию последнего в плазме крови.

Прочие взаимодействия: антациды, уменьшая всасывание, снижают концентрацию тиклопидина в плазме крови на 18%; одновременный прием с циметидином, может приводит к замедлению выведения тиклопидина; миелотоксичеекие лекарственные средства повышают риск угнетения костномозгового кроветворения.

При несоблюдении рекомендованных доз при приеме внутрь, может возникнуть передозировка препарата, проявляющаяся в усилении побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка и проведение симптоматической терапии. Специфических антидотов и антагонистов нет.

На основании результатов экспериментов на животных передозировка препарата может вызывать тяжелую желудочно-кишечную непереносимость.

Необходим тщательный контроль за функцией жизненно-важных органов и показателей гемостаза (время кровотечения). При передозировке рекомендуется промывание желудка и применение общих поддерживающих мер.