Мацитентан и Омнискан

Для длительного лечения легочной артериальной гипертензии (II-III функциональных классов по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией; с легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца; с легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Для контрастного усиления при проведении МРТ головного и спинного мозга у взрослых и детей старше 4 недель.

Для контрастного усиления при МРТ всего тела у взрослых и детей старше 6 месяцев, включая МРТ головы и шеи, МРТ грудной клетки (включая МРТ сердца), МРТ конечностей, МРТ брюшной полости (поджелудочная железа и печень) и МРТ органов малого таза (предстательная железа и мочевой пузырь), МРТ забрюшинного пространства (почек), МРТ молочных желез у женщин, МРТ опорно-двигательного аппарата, магнитно-резонансная ангиография у взрослых.

Для контрастного усиления при проведении МРТ сердца с целью оценки ИБС посредством визуализации в условиях перфузии миокарда (при нагрузке/в покое и отсроченное исследование при контрастном усилении), для обнаружения и локализации ИБС и различения участков ишемии и инфаркта у пациентов с известной или предполагаемой ИБС.

Внутрь. 1 раз/сут, независимо от приема пищи, каждый день в одно и то же время.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него; исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), в т.ч при необходимости диализа; беременность, период грудного вскармливания; применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции; возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения); повышенная чувствительность к мацитентану.

Повышенная чувствительность к гадодиамиду; тяжелые нарушения функции почек (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²), острая почечная недостаточность, в периоперационный период пересадки печени, новорожденные до 4 недель.

С осторожностью

Анемия (серповидно-клеточная, гемолитическая), гемоглобинопатия, печеночная недостаточность, пациенты с нарушениями функции почек (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²), аллергия, бронхиальная астма, эпилепсия, заболевания головного мозга, наличие в анамнезе нежелательных реакций на введение рентгеноконтрастного вещества (за исключением аллергических реакций).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, назофарингит, фарингит, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ).

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь).

Прочие: периферические отеки/задержка жидкости, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции на коже и слизистых оболочках, гиперчувствительность; частота неизвестна анафилактические/анафилактоидные реакции*.

Нарушения психики: редко - беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, преходящее изменение вкусовых ощущений; редко - судороги, тремор, сонливость, преходящее изменение обоняния.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны сердца: частота неизвестна - тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - покраснение кожи.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, кашель; частота неизвестна - бронхоспазм, расстройство дыхания, першение в горле, чиханье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд; редко - отек, включая отек лица и ангионевротический отек, крапивница, сыпь; частота неизвестна - нефрогенный системный фиброз, уплотнение кожи**.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность.

Местные реакции: часто - преходящее ощущение жара, холода или распирания в месте введения, преходящие болезненные ощущения в месте введения.

Общие расстройства: редко - боль в грудной клетке, лихорадка, озноб.

Антагонист рецепторов эндотелина-1 (ЕТ) типов А и В (ЕТ_А и ЕТ_В), вазодилататор. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы эндотелина-1 гладкомышечных клеток легочных артерий, предотвращая тем самым эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Контрастное диагностическое неионное линейное парамагнитное средство, используемое для проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ). Уменьшает время релаксации протонов Т₁, что приводит к повышению интенсивности сигнала и улучшению контрастности при проведении МРТ. В диапазоне напряженности поля от 0.15 Тесла до 1.5 Тесла относительная контрастность изображения не зависит от приложенной напряженности поля. Обеспечивает контрастное усиление и улучшение визуализации патологических структур или поражений в различных частях тела, включая ЦНС. В случаях нарушения функционирования ГЭБ, введение гадодиамида обеспечивает улучшение визуализации патологических изменений и очагов с патологической васкуляризацией (или процессов, приводящих к повреждению ГЭБ) в головном мозге (внутричерепные очаги поражения), позвоночнике и связанных с ним тканях, а также патологических очагов в области грудной клетки, полости малого таза и забрюшинном пространстве. Он также улучшает определение границ опухоли, способствуя установлению степени инвазивности. Не при всех патологических процессах происходит усиление сигнала, так, например, некоторые типы высокодифференцированных опухолей или неактивные бляшки рассеянного склероза контрастируются недостаточно. Таким образом, гадодиамид может применяться для дифференциальной диагностики здоровых и патологических тканей, для выявления различных патологических структур, а также для дифференцировки опухоли от рецидивов опухоли и рубцовых тканей после лечения.

После в/в введения гадодиамид быстро распределяется во внеклеточной жидкости. V_d эквивалентен объему внеклеточной жидкости. Период полураспределения составляет приблизительно 4 мин. Связывания с белками не выявлено.

Не проникает через интактный ГЭБ.

T_1/2 составляет около 70 мин. Практически полностью выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Через 4 ч после в/в инъекции в моче определяется 85% активного вещества, через 24 ч - 95-98%.

У пациентов с нарушением функции почек T_1/2 удлиняется пропорционально степени нарушения функции почек. Контрастное средство может быть выведено из организма с помощью гемодиализа.

После введения гадолиний-содержащих контрастных средств (ГСКС) следовые количества гадолиния присутствовали на протяжении месяцев или лет в головном мозге, костях, коже и других органах.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Отсутствует опыт применения у женщин при беременности. ГСКС проникают через плацентарный барьер. Оказывают воздействие на плод и приводят к накоплению гадолиния. Клинические данные о связи между ГСКС и неблагоприятными исходами для плода ограничены и неубедительны. Не следует применять гадодиамид для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением назначается врачом в силу необходимости и потенциальная польза от данного исследования перевешивает возможный риск для плода.

В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность препарата при его многократном введении в высоких дозах.

Неизвестно, выделяется ли гадодиамид с грудным молоком у женщин. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях на животных, показывают экскрецию гадодиамида в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить на 24 ч после введения препарата, содержащего гадодиамид.

Противопоказано применение у новорожденных до 4 недель.

Коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

С осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Необходимо соблюдать обычные меры осторожности при проведении МРТ, такие как исключение пациентов с кардиостимуляторами и ферромагнитными имплантатами.

Как и применение других контрастных средств для в/в введения, применение гадодиамида может сопровождаться возникновением аллергических реакций и другими проявлениями идиосинкразии, которые могут проявляться в форме сердечно-сосудистых, дыхательных и кожных реакций, вплоть до шока. Большинство этих реакций развиваются в течение получаса после введения контрастного средства. Как и при использовании любых других контрастных средств данного класса, в редких случаях возможно возникновение отсроченных реакций (через несколько часов или дней).

В случае возникновения реакции гиперчувствительности, необходимо немедленно прекратить введение контрастного средства.

В экстренных случаях для оказания неотложной помощи необходимо наличие оборудования для интубации и искусственной вентиляции легких.

Риск возникновения реакций гиперчувствительности повышен у пациентов с предрасположенностью к аллергическим реакциям; у пациентов с бронхиальной астмой, у которых риск бронхоспазма особенно высок; у пациентов с тяжелыми побочными реакциями на контрастные средства в анамнезе.

Перед применением гадодиамида всем пациентам следует провести лабораторные исследования для оценки функции почек.

У пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1.73м²) и/или острым поражением почек сообщалось о случаях нефрогенного системного фиброза, связанного с применением гадодиамида и некоторых других гадолиний-содержащих контрастных средств. Гадодиамид противопоказан таким пациентам.

Пациенты, которые перенесли пересадку печени, подвержены особенно высокому риску, поскольку частота возникновения острой почечной недостаточности у пациентов данной группы особенно высока. Поэтому гадодиамид противопоказана у пациентов с острой почечной недостаточностью, у пациентов в периоперационном периоде пересадки печени, а также у новорожденных.

Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) неизвестен, поэтому гадодиамид у таких пациентов должен применяться только после тщательной оценки соотношения риск-польза.

Ввиду недостатка информации о повторном применении, интервал между введениями гадодиамида должен составлять не менее 7 дней.

После применения гадодиамида для его выведения из организма может быть использован гемодиализ. Не существует убедительных данных в пользу начала гемодиализа для профилактики или лечения нефрогенного системного фиброза у пациентов, которые еще не находятся на гемодиализе.

Следовые количества гадолиния могут накапливаться в головном мозге (в частности, в зубчатом ядре и бледном шаре), а также в других тканях и оставаться там в течение месяцев и лет после введения ГСКС.

Концентрации, которые обнаруживаются в коже и костях превышают концентрацию гадолиния в головном мозге. Доклинические данные свидетельствуют, что после повторных введений линейных ГСКС, гадолиний накапливается в больших количествах, чем после повторных введений макроциклических ГСКС.

Повышение интенсивности сигнал на Т₁-взвешенных изображениях головного мозга наблюдалось после многократных введений ГСКС даже у пациентов с нормальной функцией почек. Клиническая значимость накопления гадолиния в головном мозге неизвестна.

Существуют небольшое количество сообщений о патологических изменениях кожи, включая развитие гадолиний-ассоциированных бляшек у пациентов с нормальной функцией почек. Были получены постмаркетинговые сообщения о нежелательных явлениях, затрагивающих несколько систем органов у пациентов с нормальной функцией почек. Причинная связь с гадолинием не установлена. Эти реакции включают: слабость, астению, болевые синдромы. А также различные группы симптомов со стороны нервной системы, кожи, опорно-двигательного аппарата.

Хотя клинические последствия накопления гадолиния у пациентов с нормальной функцией почек не установлены, ряд пациентов могут оказаться в группе повышенного риска. Среди них, пациенты, которым требуется неоднократное введение контраста, беременные и дети.

Для минимизации потенциальных рисков, связанных с накоплением гадолиния, рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу препарата и выполнять тщательную оценку соотношения риск/польза перед повторным введением препарата. Применять только в качестве препарата второй линии. При невозможности применения макроциклических гадолиний-содержащих препаратов.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, проявления анафилаксии при применении гадодиамида могут быть атипичными и ошибочно приниматься за вагусные реакции.

Реакции гиперчувствительности в этой группе пациентов могут быть более тяжелыми. Также у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца (например, с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС) могут наблюдаться более тяжелые реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

У пациентов, страдающих эпилепсией или заболеваниями головного мозга, может быть повышен риск развития судорог, как это изредка наблюдалось на фоне применения других препаратов этого класса. При проведении исследований у таких пациентов следует соблюдать меры предосторожности (например, наблюдать за пациентом). На случай возникновения судорог, должны быть доступны оборудование и медикаменты, необходимые для неотложной терапии.

При применении гадолиний-содержащих препаратов, необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем, они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах, позволяющих получить необходимое изображение.

Использование в педиатрии

Гадодиамид противопоказан для применения у новорожденных до 4 недель. Ввиду незрелости почечной функции у младенцев до 1 года гадодиамид у таких пациентов следует применять только после тщательной оценки случая.

Отсутствует опыт применения гадодиамида у младенцев младше 6 месяцев с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, а также у недоношенных новорожденных младше 4 недель или с гестационным возрастом менее 30 недель.

Гадолиний накапливается в головном мозге детей, при этом его количество и распределение сходно с таковым у взрослых пациентов. Развивающийся головной мозг ребенка может быть в большей степени подвержен потенциальным побочным эффектам вследствие воздействия гадолиния.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку у пациентов пожилого возраста возможно замедление почечного клиренса гадодиамида, то особо важным является обследование пациентов старше 65 лет на наличие нарушения функции почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в течение 24 часов после проведения исследования.

Варфарин - фармакодинамический эффект варфарина не изменялся. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил - не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, не вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана.

Кетоконазол - совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз/сут сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А - совместное применение не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин - возможно снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы - мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Может оказывать влияние на результаты измерения концентрации кальция в плазме при использовании общепринятых комплексометрических (колориметрических) методик. Он также может искажать результаты измерения других электролитов (например, железа), поэтому не рекомендуется использование этих методик в первые 12-24 ч после введения препарата, содержащего гадодиамид.