Мацитентан и Ротатек

Для длительного лечения легочной артериальной гипертензии (II-III функциональных классов по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией; с легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца; с легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Внутрь. 1 раз/сут, независимо от приема пищи, каждый день в одно и то же время.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него; исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), в т.ч при необходимости диализа; беременность, период грудного вскармливания; применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции; возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения); повышенная чувствительность к мацитентану.

Инвагинация кишечника в анамнезе; врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта, предрасполагающие к инвагинации кишечника; иммунодефицит, подозрение на иммунодефицит или ВИЧ-носительство; острые воспалительные процессы, сопровождающиеся высокой температурой (в этих случаях вакцинацию проводят после выздоровления или в стадии ремиссии). Инфекционное заболевание легкой степени тяжести не должно служить причиной отказа от вакцинации; острая форма диареи или рвоты (в этих случаях вакцинацию проводят на стадии ремиссии); повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины, введение вакцины в анамнезе.

С осторожностью

При активных заболеваниях ЖКТ, включая хроническую диарею (отсутствие клинических данных); при задержке развития (отсутствие клинических данных); при иммунокомпрометированном состоянии (например, в результате злокачественных новообразований или иммунодепрессивной терапии); при трансфузии крови или продуктов крови, включая иммуноглобулины, менее чем за 42 дня до намеченной вакцинации.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, назофарингит, фарингит, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ).

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь).

Прочие: периферические отеки/задержка жидкости, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит, средний отит.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота; боль в верхних отделах живота, гематохезия; инвагинация кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь; крапивница.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Общие расстройства: гипертермия.

Антагонист рецепторов эндотелина-1 (ЕТ) типов А и В (ЕТ_А и ЕТ_В), вазодилататор. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы эндотелина-1 гладкомышечных клеток легочных артерий, предотвращая тем самым эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Живая пероральная пентавалентная вакцина, содержащая пять живых реассортантных штаммов ротавируса (бычьих и человеческих). На поверхности четырех вакцинных реассортантов ротавируса экспрессированы один из наружных капсидных белков VP7 (серотипы G1, G2, G3, или G4) человеческого родительского штамма ротавируса и белок VP4 (серотип Р7[5]) бычьего родительского штамма ротавируса (белок VP4 отвечает за прикрепление ротавируса к поверхности клеток). На поверхности пятого реассортанта вируса экспрессирован белок VP4 (серотип Р1А[8]) человеческого родительского штамма ротавируса и наружный капсидный белок VP7 (серотип G6) бычьего родительского штамма ротавируса.

Механизм иммунной защиты организма вакциной от гастроэнтерита, вызванного ротавирусами, до конца не изучен. Взаимосвязь между содержанием антител к ротавирусам после вакцинации ротавирусными вакцинами и степенью защиты против ротавирусного гастроэнтерита не установлена. Вакцина вызывает иммунный ответ, т.е. образование сывороточных нейтрализующих антител, к пяти капсидным белкам ротавирусов человека, содержащихся в реассортантах вакцины (G1, G 2, G,3, G 4 и Р1А[8]).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Хорошо переносится и обладает высокой эффективностью по предотвращению ротавирусного гастроэнтерита при применении у детей в возрасте от 6 до 32 недель.

Эффективность и безопасность не были установлены у детей в возрасте младше 6 недель.

Коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

С осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 75 лет.

По данным клинических исследований вакцинный вирус обнаруживался в кале у 8.9% вакцинированных детей только в течение 1 недели после введения первой дозы вакцины и только у 0.3% детей (1 случай) после введения 3-й дозы. Согласно пострегистрационным данным возможна передача вакцинного вируса невакцинированным лицам. Вакцина должна с осторожностью назначаться детям, находящимся в тесном контакте с людьми с иммунодефицитом (в т.ч. с онкологическими заболеваниями, иммунокомпрометированными или людьми, получающими иммуносупрессивную терапию). Следует соблюдать особые гигиенические правила при контакте с калом вакцинированного ребенка.

В связи с недостаточностью клинических данных не рекомендуется назначение вакцины при бессимптомной ВИЧ-инфекции.

У детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом были отмечены случаи гастроэнтерита, вызванного штаммами ротавируса, входящими в вакцину.

Как и любая другая вакцина, не может обеспечить полную защиту всех вакцинированных. Эффективна только против ротавирусной инфекции и не защищает от гастроэнтерита, вызванного другими патогенными микроорганизмами.

При решении о вакцинации ребенка с тяжелой степенью недоношенности (беременность ≤28 недель, но не менее 25 недель), особенно имеющего в анамнезе незрелость органов дыхания, необходимо учитывать тот факт, что польза иммунизации против ротавирусной инфекции у данной группы пациентов высока, и не следует ни отказываться от вакцинации, ни переносить ее сроки. Однако учитывая потенциальный риск апноэ, проведение первой вакцинации недоношенного младенца предпочтительно делать в условиях стационара с возможностью, врачебного наблюдения за состоянием такого пациента в течение 48-72 ч.

Варфарин - фармакодинамический эффект варфарина не изменялся. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил - не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, не вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана.

Кетоконазол - совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз/сут сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А - совместное применение не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин - возможно снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы - мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.