Мегейс и Саноцеф

• паллиативное лечение распространенного рака молочной железы или рака эндометрия;
• лечение анорексии или уменьшения массы тела при злокачественных новообразованиях или синдроме приобретенного иммунодефицита.

Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ; осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, в т.ч. с сопутствующей бактериемией.

Внутрь. Для определения эффективности применения препарата необходимо, по крайней мере, 2 месяца непрерывного лечения.

Рак молочной железы: 160 мг/сут (однократно или в несколько приемов).

Рак эндометрия: 80-320 мг/сут (однократно или в несколько приемов).

Анорексия или уменьшения массы тела: однократная ежедневная доза составляет 400-300 мг.

Пожилые больные: корректировки дозы не требуется.

Вводят в/в в виде инфузии. Разовая доза - 500 мг. Интервал между введениями - 8 ч. Длительность терапии составляет 5-14 дней.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от >10 до <30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 ч.

• в качестве диагностического теста на беременность;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к мегестролу или любому другому веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью Мегейс следует применять у больных с тромбофлебитом в анамнезе.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дорипенему; повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам.

Увеличение массы тела является частым эффектом при применении препарата Мегейс у больных раком молочной железы или эндометрия и является следствием повышенного аппетита.

Тромбоэмболия: сообщалось о случаях тромбоэмболии, включая тромбофлебит и эмболию легкого.

Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, отеки и кровяные выделения из полости матки, не связанные с менструациями, отмечаются приблизительно у 1-2% больных; сообщалось о наличии у больных одышки, болей, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, приливов, изменений настроения, кушингоидных признаков на лице, временной активизации развития опухоли (в отсутствие или при наличии гиперкальциемии), гипергликемии, алопеции, синдрома запястного канала, диареи, летаргии, кожных высыпаний.

Сообщалось о развитии патологических состояний, связанных с нарушением функционирования гипофизарно - надпочечниковой системы: непереносимость глюкозы , возникновение сахарного диабета и обострение имеющегося сахарного диабета со снижением толерантности к глюкозе и синдромом Кушинга. В редких случаях у больных вскоре после прекращения лечения препаратом Мегейс наблюдались клинические признаки надпочечниковой недостаточности. Следует иметь в виду возможность подавления функции надпочечников у всех больных, принимающих препарат в течение длительного времени, а также после отмены препарата. В таких случаях могут быть показаны ударные дозы ГКС в качестве заместительной терапии.

Наиболее часто: головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; иногда - колит, вызванный Clostridium difficile.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Аллергические реакции: иногда - анафилактический шок; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, тромбоцитопения.

Прочие: часто - кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

Мегейс (мегестрол) является синтетическим прогестагеном. Точный механизм противоопухолевого эффекта препарата Мегейс при карциноме эндометрия остается неизвестным. Считается, что действие связано с наличием антилютеинизирующего эффекта, реализующегося через гипофиз. Существует указание о местном эффекте мегестрола, полученном при непосредственном введении прогестагенов в полость матки.

Противоопухолевый эффект препарата при раке молочной железы и механизм с помощью которого препарат эффективен при анорексии и кахексии также неизвестны. Увеличение массы тела при приеме мегестрола ацетата связано с увеличением аппетита и увеличением массы жировой ткани и всего организма в целом.

Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.

Устойчивы аэробные грамположительные бактерии: стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.

Концентрации в плазме зависят от степени инактивации препарата в ЖКТ и в печени, на что может влиять подвижность кишечного тракта, микрофлора кишечника, одновременное применение антибиотиков, масса тела, диета и функциональное состояние печени.

Лишь около 5-8% введенной в организм дозы мегестрола ацетата приходится на метаболиты.

Основными путями выделения препарата из организма человека является выделение почками (в среднем приблизительно 66%) и кишечником (в среднем приблизительно 20% от введенной дозы). Та часть введенной дозы, которая не обнаруживается в моче и кале, может выделяться через дыхательную систему и накапливаться в жировой ткани.

В диапазоне доз от 500 мг до 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч C_max и AUC изменяются линейно.

У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7 – 10 дней.

Связывание дорипенема с белками плазмы в среднем составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. V_d равен приблизительно 16.8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 л). Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих МИК.

Активное вещество биотрансформируется в микробиологически неактивный метаболит преимущественно под действием дегидропептидазы-I.

In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный T_1/2 дорипенема составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15.9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10.3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых после однократного приема дорипенема в дозе 500 мг 71% дозы обнаружено в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с раскрытым циклом соответственно. После введения здоровым взрослым молодого возраста одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

После введения дорипенема в дозе 500 мг однократно пациентам с нарушениями функции почек AUC увеличивается по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин):

По сравнению со взрослыми молодого возраста, у пациентов пожилого возраста AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении дорипенема у небольшого числа беременных женщин не наблюдалось негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. При необходимости применения при беременности необходима осторожность, а также оценка соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Мегестрол не является заменой хирургического лечения, химио- или лучевой терапии.

Лечение мегестролом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения химиотерапевтического лечения.

На фоне терапии мегестролом и как минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо подробно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости - введение антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного применения дорипенема для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением дорипенема рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение концентрации мегестрола в плазме крови, по-видимому, вследствие индукции микросомальных ферментов печени.

Карбамазепин, гризеофульвин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин могут повышать клиренс прогестагенов.

Под влиянием прогестагенов возможно изменение эффективности гипогликемических препаратов.

Прогестагены могут ингибировать метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови и повышению риска токсичности.

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и T_1/2 из плазмы - на 53%. Данная комбинация не рекомендуется.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

В клинических исследованиях препарат применялся в дозах до 1600 мг/сут в течение 6 месяцев и более. Каких-либо острых токсических эффектов выявлено не было.

В случае передозировки лечение должно носить симптоматический характер.