Медаксон и Нанипрус

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• сепсис;
• менингит;
• инфекции брюшной полости (перитонит, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей);
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции дыхательных путей (в т.ч. пневмония);
• инфекции ЛОР-органов;
• инфекции половых органов (в т.ч. гонорея);
• инфекции у больных с пониженным иммунитетом.

Профилактика инфекций в послеоперационном периоде.

• гипертонический криз;
• управляемая артериальная гипотензия во время хирургических вмешательств (с целью снижения кровопотери);
• острая сердечная недостаточность при необходимости быстрого уменьшения постнагрузки левого желудочка, для снижения давления наполнения левого желудочка;
• острая левожелудочковая недостаточность с отеком легких.

Препарат применяют в/м и в/в.

Для взрослых и для детей старше 12 лет средняя суточная доза составляет 1-2 г 1 раз/сут (через 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, вызываемых умеренно чувствительными патогенами, разовая суточная доза может быть увеличена до 4 г.

Новорожденным при введении препарата 1 раз/сут рекомендуются следующие дозы: в возрасте до 2 недель - 20-50 мг/кг/сут (дозу 50 мг/кг массы тела превышать не рекомендуется в связи с незрелой ферментной системой новорожденных).

Для грудных детей и детей в возрасте до 12 лет суточная доза составляет 20-75 мг/кг; детям с массой тела 50 кг и более препарат назначают в дозах, предназначенных для взрослых. Препарат в дозе более 50 мг/кг массы тела следует назначать в виде в/в инфузии, по крайней мере, в течение 30 мин.

Продолжительность терапии зависит от течения заболевания.

При бактериальном менингите у детей (включая новорожденных) начальная доза составляет 100 мг/кг массы тела 1 раз/сут, максимальная доза - 4 г/сут. Как только удалось выделить патогенный микроорганизм и определить его чувствительность дозу необходимо соответственно уменьшить. Наилучшие результаты были достигнуты при следующих сроках терапии:

Для лечения гонореи, вызываемой как образующими, так и необразующими пенициллиназу штаммами, рекомендуемая доза составляет 250 мг однократно в/м.

С целью профилактики в пред- и послеоперационном периоде перед инфицированными или предположительно инфицированными хирургическими вмешательствами, в зависимости от опасности инфекции, за 30-90 мин до операции рекомендуется однократное введение цефтриаксона в дозе 1-2 г.

У пациентов с нарушениями функции почек при KK более 10 мл/мин при условии нормальной функции печени нет необходимости уменьшать дозу цефтриаксона. При выраженной почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) необходимо, чтобы суточная доза цефтриаксона не превышала 2 г.

У больных с нарушенной функцией печени при условии сохранения функции почек, дозу цефтриаксона уменьшать также нет необходимости. В случаях одновременного наличия тяжелой патологии печени и почек концентрацию цефтриаксона в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать. У больных, находящихся на гемодиализе, дозу препарата после проведения этой процедуры изменять нет необходимости.

Правила приготовления растворов и введения препарата

Для в/м введения 1 г препарата необходимо развести в 3.5 мл 1% раствора лидокаина и ввести глубоко в ягодичную мышцу, рекомендуется вводить не более 1 г препарата в одну ягодицу. Раствор лидокаина никогда нельзя вводить в/в!

Для в/в инъекции 1 г препарата необходимо развести в 10 мл стерильной дистиллированной воды и вводить в/в медленно в течение 2-4 мин.

Для в/в инфузии 2 г порошка необходимо развести примерно в 40 мл раствора свободного от кальция, например: в 0.9% растворе натрия хлорида, в 5% растворе декстрозы, в 10% растворе декстрозы, 5% растворе фруктозы.

Продолжительность в/в инфузии, по крайней мере, 30 мин.

Вводят в/в в виде инфузии.

Лечение Нанипрусом проводится в условиях стационара с возможностью мониторирования АД, проведения реанимационных мероприятий и при наличии средств для лечения интоксикации цианидами.

В/в болюсное введение препарата Нанипрус противопоказано.

Дозу устанавливают индивидуально при постоянном контроле АД.

Гипертонический криз, управляемая артериальная гипотензия во время хирургических вмешательств

Взрослые: для пациентов, не получавших антигипертензивные средства, доза обычно составляет 3 мкг/кг/мин. Начальная доза - 0.3-1.5 мкг/кг/мин. Дозу увеличивают постепенно (на 0.5 мкг/кг/мин каждые 5 мин) до достижения антигипертензивного эффекта. Дозу адаптируют так, чтобы снижение АД в течение первого часа проведения инфузии не превышало 25% от исходного уровня, из-за риска возникновения ишемии миокарда, головного мозга или почек. Максимальная доза для взрослых составляет 8-10 мкг/кг/мин.

Если введение в течение 10 мин со скоростью 10 мкг/кг/мин не вызывает адекватного понижения АД, рекомендуется немедленно прекратить инфузию.

Не превышать дозу более 500 мкг/мин.

Для контроля артериальной гипотензии во время хирургической операции или на фоне приема антигипертензивных средств за 3 ч до инфузии, достаточно ввести суммарную дозу 1 мг/кг массы тела.

Во избежание компенсаторной реакции (резкое повышение катехоламинов и ренина, тахикардия), особенно у пациентов молодого возраста, дозу следует повышать постепенно до достижения желаемого терапевтического эффекта. Скорость введения также снижают постепенно, в пределах 10-30 мин во избежание резкого повышения АД.

Дети: опыт применения препарата Нанипрус у детей ограничен. Средняя доза такая же, как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): лечение начинают с введения Нанипруса в низких дозах, т.к. пожилые пациенты более чувствительные к препарату (более быстрое развитие антигипертензивного эффекта).

Продолжительность лечения

При достижении антигипертензивного эффекта введение следует продолжать только несколько часов, чтобы избежать риска интоксикации цианидами. Лечение Нанипрусом не следует проводить более 72 ч. После окончания применения препарата необходимо начинать альтернативное лечение антигипертензивными средствами для приема внутрь.

Сердечная недостаточность

Начальная доза составляет 10-15 мкг/мин, с постепенным увеличением каждые 5-10 мин на 10-15 мкг/мин. При необходимости для достижения удовлетворительного терапевтического эффекта доза может быть увеличена в пределах 10-200 мкг/мин.

Если во время введения препарата развиваются симптомы артериальной гипотензии, гипоперфузии или некоторые другие побочные реакции, скорость инфузии необходимо уменьшить или прекратить введение.

Инфузионное введение можно продолжать до момента безопасного перехода на терапию внутрь. Как правило, препарат следует применять не более 72 ч.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Нанипрус в виде лиофилизированного порошка следует использовать только для приготовления разведенного инфузионного раствора. Инфузионный раствор готовят непосредственно перед применением (не допускается применение раствора позже, чем через 4 ч после приготовления).

Содержимое 1 ампулы препарата разводят в прилагаемом растворителе. Полученный раствор дополнительно разводят в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида, предохраняя инфузионный раствор от воздействия света. Инфузию проводят с помощью инфузионного насоса при непрерывном контроле АД.

Всю инфузионную систему необходимо изолировать от прямого солнечного света с помощью черного полиэтиленового пакета.

Инфузионный раствор нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к цефалоспоринам и к пенициллинам.

С осторожностью назначать препарат при гипербилирубинемии у новорожденных, недоношенным детям, при почечной недостаточности, при печеночной недостаточности, НЯК, энтерите или колите, связанными с применением антибактериальных препаратов, во II и III триместрах беременности, в период лактации.

• симптоматическая (компенсаторная) артериальная гипертензия (при артериовенозном шунтировании или коарктации аорты);
• острое нарушение мозгового кровообращения;
• повышенное внутричерепное давление;
• артериальная гипотензия;
• хроническая сердечная недостаточность, ассоциированная с пониженной периферической сосудистой резистентностью;
• аортальный стеноз;
• гиповолемия;
• гипотиреоз (тиоцианат подавляет поглощение и связывание йода);
• гиповитаминоз витамина В₁₂;
• дефицит сульфорилтрансферазы (роданазы) у пациентов с глазной атрофией Лебера;
• атрофия зрительного нерва;
• глаукома;
• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к активному и вспомогательным веществам.

В экстренных ситуациях (по жизненным показаниям) эти противопоказания являются относительными.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с гипотермией, гипонатриемией, ИБС, у пациентов пожилого возраста.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд, редко - бронхоспазм, эозинофилия, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение вкуса, стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз; редко - ЩФ или билирубина, холестатическая желтуха), дисбактериоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция, снижение концентрации плазменных факторов свертывания (II, VII, IX, X), удлинение протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, цилиндрурия, гематурия), олигурия, анурия.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: головная боль, головокружение, носовые кровотечения, кандидоз, суперинфекция.

Побочные реакции обусловлены способностью препарата быстро и значительно снижать АД или токсичностью его основных метаболитов (цианида и тиоцианата).

Возможно: тошнота, рвота, повышенное потоотделение, головная боль, беспокойство, головокружение, мышечные спазмы, гиперрефлексия, быстрое снижение АД, тахикардия, брадикардия, дискомфорт за грудиной, боль в области живота; при применении в чрезмерно высоких дозах - развитие интоксикации цианидами (рвота, потеря сознания, тканевая гипоксия); при быстром прекращении инфузии - синдром "рикошета". Эти симптомы исчезают при замедлении скорости инфузии или при временном прекращении инфузии.

Дерматологические реакции: очень редко - кожные высыпания, зуд, эритема (требуют прекращения инфузии).

Местные реакции: покраснение, отек, острый флебит.

Прочие: редко - снижение содержания тромбоцитов; очень редко - гипотиреоз.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения. Обладает бактерицидным действием, угнетает синтез клеточной мембраны, in vitro подавляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цефтриаксон устойчив к действию β-лактамаз (как пенициллиназы, так и цефалоспориназы, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий).

Препарат активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus A (Streptococcus pyogenes), Streptococcus V (Streptococcus agalactiae), Streptococcus viridans, Streptococcus bovis.

Препарат активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Aeromonas spp., Alcaligenes spp., Branhamella catarrhalis, Citrobacter spp., Enterobacter spp. (некоторые штаммы устойчивы), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebssiella spp. (в т.ч. Klebssiella pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa (некоторые штаммы устойчивы), Salmonella spp., Vibrio spp., (в т.ч. Vibrio cholerae), Yersinia spp., (в т.ч. Yersinia Enterocolitica). Многие штаммы перечисленных грамотрицательных микроорганизмов, которые в присутствии других антибиотиков, например, пенициллинов, цефалоспоринов первых поколений и аминогликозидов, устойчиво размножаются, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону как in vitro, так и в опытах на животных. По клиническим данным при первичном и вторичном сифилисе отмечают хорошую эффективность цефтриаксона.

Препарат активен в отношении анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp. (в т.ч. некоторых штаммов Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (кроме Fusobacterium mostiferum, Fusobacterium varium), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

К препарату устойчивы: штаммы Staphylococcus, устойчивые к метициллину; большинство штаммов энтерококков (например, Streptococcus faecalis); некоторые штаммы многих Bacteroides (например, Bacteroides fragilis), вырабатывающие β-лактамазу (для определения чувствительности микроорганизмов необходимо применять диски, содержащие цефтриаксон, т.к. показано, что in vitro к классическим цефалоспоринам определенные штаммы патогенов могут быть устойчивы).

Периферический вазодилататор. Оказывает артериодилатирующее, венодилатирующее и антигипертензивное действие.

Нанипрус снижает тонус артерий и вен за счет прямого миотропного действия. Расширяя периферические артериальные сосуды, нитропруссид натрия уменьшает постнагрузку, снижает давление наполнения левого желудочка, снижает АД. Расширяя периферические вены, уменьшает преднагрузку на сердце, что приводит к улучшению системной и внутрисердечной гемодинамики, снижению давления в малом круге кровообращения. В некоторых случаях вызывает рефлекторную тахикардию.

Механизм действия связан как с активированием гуанилатциклазы и с повышением внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата, так и с подавлением тока ионов кальция (прямое торможение входа ионов кальция через медленные каналы) и нарушением фосфорилирования миозина.

Антигипертензивный эффект развивается на первой минуте после в/в введения. Действие препарата непродолжительно из-за быстрого метаболизма в крови.

Всасывание

Значения AUC при в/в и в/м введении совпадают. Это означает, что биодоступность цефтриаксона при в/м введении составляет 100%.

Распределение

При парентеральном введении цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма.

При в/в введении цефтриаксон быстро диффундирует в интерстициальную жидкость, где бактерицидное действие сохраняется в течение 24 ч.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином и это связывание обратно пропорционально концентрации: например, при концентрации препарата в сыворотке крови менее 100 мг/л связывание цефтриаксона с белками составляет 95%, а при концентрации 300 мг/л - только 85%. Благодаря более низкому содержанию альбуминов в интерстициальной жидкости концентрация цефтриаксона в ней выше, чем в сыворотке крови.

Выведение

У здоровых взрослых испытуемых T_1/2 составляет около 8 ч.

У взрослых 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, а 40-50% - также в неизмененном виде с желчью. Под влиянием кишечной флоры цефтриаксон превращается в неактивный метаболит.

У новорожденных T_1/2 составляет до 8 дней, у пожилых людей старше 75 лет средний T_1/2 примерно в 2 раза больше.

У новорожденных примерно 70% введенной дозы выделяется почками.

При почечной недостаточности или при патологии печени у взрослых фармакокинетика цефтриаксона почти не изменяется, T_1/2 удлиняется незначительно. Если функция почек нарушена, увеличивается выделение с желчью, а если имеет место патология печени, то усиливается выведение цефтриаксона почками.

У новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации препарата в сыворотке крови диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 ч после в/в введения цефтриаксона в дозе 50-100 мг/кг массы тела концентрация в спинномозговой жидкости превышает 1.4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-25 ч после введения цефтриаксона в дозе 50 мг/кг концентрация цефтриаксона многократно превышала минимальную дозу, необходимую для подавления возбудителей менингита.

Распределение

При в/в введении нитропруссид натрия быстро распределяется и достигает V_d соответствующего внеклеточному пространству (объему).

Метаболизм и выведение

Метаболизируется полностью в течение нескольких минут ферментами эритроцитов, с образованием ионов железа, цианидов и метгемоглобина. Метгемоглобин и цианиды высвобождаются медленно в плазму крови из эритроцитов и достигая печени, трансформируются в тиоцианат при участии тиосульфата и фермента роданазы. Тиоцианат выводится почками (до 80%).

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 из плазмы крови составляет около 3 дней. Почечный клиренс тиоцианата составляет около 2.2 мл/мин. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности T_1/2 из плазмы крови может увеличиваться в 2-3 раза.

С осторожностью следует применять препарат во II и III триместрах беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Для взрослых и для детей старше 12 лет средняя суточная доза составляет 1-2 г 1 раз/сут (через 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, вызываемых умеренно чувствительными патогенами, разовая суточная доза может быть увеличена до 4 г.

Новорожденным при введении препарата 1 раз/сут рекомендуются следующие дозы: в возрасте до 2 недель - 20-50 мг/кг/сут (дозу 50 мг/кг массы тела превышать не рекомендуется в связи с незрелой ферментной системой новорожденных).

Для грудных детей и детей в возрасте до 12 лет суточная доза составляет 20-75 мг/кг; детям с массой тела 50 кг и более препарат назначают в дозах, предназначенных для взрослых. Препарат в дозе более 50 мг/кг массы тела следует назначать в виде в/в инфузии, по крайней мере, в течение 30 мин.

Исследования in vitro показали, что подобно другим цефалоспориновым антибиотикам цефтриаксон способен вытеснять билирубин, связанный с альбумином сыворотки крови. Поэтому у новорожденных с гипербилирубинемией и особенно у недоношенных новорожденных, применение цефтриаксона требует еще большей осторожности.

Дети: опыт применения препарата Нанипрус у детей ограничен. Средняя доза такая же, как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): лечение начинают с введения Нанипруса в низких дозах, т.к. пожилые пациенты более чувствительные к препарату (более быстрое развитие антигипертензивного эффекта).

При одновременной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно контролировать концентрацию препарата в плазме крови.

У больных, находящихся на гемодиализе, необходимо контролировать концентрацию цефтриаксона в плазме, т.к. в таких случаях возможно снижение скорости его выведения.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

В редких случаях при УЗИ желчного пузыря отмечаются затемнения, которые исчезают после отмены препарата (даже если это явление сопровождается болями в правом подреберье, рекомендуют продолжение назначения антибиотика и проведение симптоматического лечения).

Во время лечения противопоказано употребление этанола, т.к. возможны дисульфирамоподобные эффекты (покраснение лица, спазм в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

Несмотря на подробный сбор анамнеза, что является правилом и для других цефалоспориновых антибиотиков, нельзя исключить возможность развития анафилактического шока, который требует немедленной терапии - сначала в/в вводят эпинефрин, затем глюкокортикоиды.

Пожилым и ослабленным больным в период лечения может потребоваться назначение витамина К.

Использование в педиатрии

Исследования in vitro показали, что подобно другим цефалоспориновым антибиотикам цефтриаксон способен вытеснять билирубин, связанный с альбумином сыворотки крови. Поэтому у новорожденных с гипербилирубинемией и особенно у недоношенных новорожденных, применение цефтриаксона требует еще большей осторожности.

Развитие гипертонического криза с сопутствующими сосудисто-мозговыми явлениями не является показанием для лечения Нанипрусом. Решение принимается при наличии висцеральных осложнений с непосредственной угрозой для жизни.

У пациентов с гипонатриемией и нарушением функции почек продолжительное лечение Нанипрусом может привести к более высоким плазменным концентрациям основного метаболита тиоцианата. Т.к. последний подавляет усвоение йода из щитовидной железы, могут проявиться симптомы гипотиреоза.

У молодых пациентов для предотвращения выраженной компенсаторной реакции, связанной с резким повышением уровней катехоламинов и ренина, увеличение и снижение дозы проводят постепенно.

Всю инфузионную систему необходимо изолировать от прямого солнечного света с помощью черного полиэтиленового пакета.

Препарат применяют только в условиях стационара.

Между цефтриаксоном и аминогликозидами имеет место синергизм в отношении влияния на многие грамотрицательные бактерии. Хотя заранее предсказать усиление эффекта подобных комбинаций нельзя, в случаях тяжелых и угрожающих жизни инфекций (например, вызываемых Pseudomonas aeruginosa) обосновано их совместное назначение.

Цефтриаксон несовместим с этанолом.

НПВС и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов повышают вероятность кровотечения.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками и другими нефротоксичными препаратами возрастает риск развития нефротоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

В связи с фармацевтической несовместимостью цефтриаксона и аминогликозидов необходимо назначать их в рекомендуемых дозах раздельно.

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими другие антибиотики.

Нельзя смешивать в одном инфузионном флаконе или в одном шприце с другим антибиотиком (химическая несовместимость).

Ганглиоблокаторы, средства для общей анестезии, бета-адреноблокаторы, диуретики, блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем), ингибиторы АПФ (каптоприл) могут усиливать антигипертензивный эффект нитропруссида натрия.

Т.к. нитропруссид натрия является донатором оксида азота, нельзя применять его одновременно с ингибиторами ФДЭ5 (сильденафил, варденафил, тадалафил).

При совместном применении с эстрогенами или симпатомиметиками снижается антигипертензивный эффект Нанипруса.

Не допускается смешивание инфузионного раствора Нанипруса с другими лекарственными средствами.

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Избыточно высокие концентрации цефтриаксона в плазме не могут быть понижены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда развитие лактацидоза может быть ранним симптомом передозировки. При тяжелой передозировке в плазме крови повышается уровень цианидов.

Лечение: при появлении симптомов передозировки следует немедленно прекратить проведение инфузии Нанипруса. В качестве антидота возможно применение 1% раствора нитрита натрия в сочетании с 20-50 мл раствора тиосульфата натрия (12.5 г в 50 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы). Дыхательная реанимация, оксигенотерапия и симптоматические средства - аналептики, сердечно-сосудистые средства, водно-солевые растворы, средства, корригирующие кислотно-щелочное состояние, оксикобаламин 2.5 г (2.5 г в 100 мл 0.9% раствор натрия хлорида) в течение 7.5 мин.