Медовир и Пиксуври

Лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2; профилактика инфекций, вызванных вирусом вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у пациентов с иммунодефицитом; лечение инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, в т.ч ветряной оспы и опоясывающего герпеса; лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у новорожденных; профилактика цитомегаловирусной инфекции у реципиентов трансплантатов костного мозга.

Вводят в виде медленной в/в инфузии. Режим дозирования подбирают в зависимости от диагноза, тяжести течения заболевания, возраста и массы тела пациента. Длительность курса лечения может изменяться в зависимости от локализации инфекции, состояния пациента и ответа на терапию.

Применяют в виде в/в инфузий.

Лечение пиксантроном должен проводить врач, имеющий опыт в использовании противоопухолевых препаратов, и имеющий возможность регулярно проводить мониторинг клинических, гематологических и биохимических показателей во время и после лечения.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг/м пиксантрона в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в течение до 6 циклов.

Повышенная чувствительность к ацикловиру, валацикловиру.

С осторожностью: беременность, период грудного вскармливания, пожилой возраст, почечная недостаточность, дегидратация, одновременное применение с другими нефротоксичными препаратами.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; иммунизация живыми вирусными вакцинами, выраженное подавление функции костного мозга, тяжелые нарушения функции печени; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: при нарушениях функции почек, нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести, при общем состоянии пациентов, оцениваемом по шкале ВОЗ >2, при одновременном применении средства с субстратами и индукторами изофермента CYP2C8.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилаксия.

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, головокружение, возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; очень редко - диарея, боль в животе.

Со стороны печени: часто - преходящее повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - преходящее повышение концентрации билирубина, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, крапивница, сыпь (в т.ч. фотосенсибилизация); очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации мочевины и креатинина в крови; очень редко - нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, почечная колика.

Прочие: очень редко - общая слабость, лихорадка, местные воспалительные реакции. При случайном введении ацикловира во внеклеточное пространство при в/в инфузии были выявлены тяжелые местные воспалительные реакции, что может привести к деструктивным изменениям кожи.

Инфекционные заболевания: часто - нейтропеническая инфекция, инфекция дыхательных путей; нечасто - бронхит, кандидоз, воспаление подкожной клетчатки, herpes zoster (опоясывающий лишай), менингит, инфекция ногтя, грибковая инфекция полости рта, герпес полости рта, пневмония, сальмонеллезный гастроэнтерит, септический шок.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): нечасто - прогрессирование новообразования; вторичные новообразования (включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - недостаточность функции костного мозга, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гипофосфатемия; нечасто - гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: нечасто - тревожность, бессонница, расстройства сна.

Со стороны нервной системы: часто - нарушения вкусовых ощущений, парестезия, головная боль, сонливость; нечасто - головокружение, вялость.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; нечасто - сухость слизистых оболочек глаз, кератит.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, нарушение сердечной деятельности, застойная сердечная недостаточность, блокада ножек пучка Гиса, тахикардия, бледность, изменение цвета вен, артериальная гипотензия; нечасто - аритмия, нарушения венозного кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, пневмонит, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - стоматит, диарея, запор, боль в животе, сухость во рту, диспепсия; нечасто - эзофагит, оральная парестезия, ректальное кровотечение, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - изменение цвета кожи, алопеция; часто - эритема, изменения со стороны ногтей, зуд; нечасто - ночная потливость, петехиальные кровоизлияния, макулярная сыпь, язвы на коже.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в костях; нечасто - артралгия, артрит, боль в спине, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в области груди, мышечно-скелетная тугоподвижность, боль в шее, боль в конечности.

Со стороны мочевыводящей системы: очень часто - хроматурия (изменение цвета мочи); часто - протеинурия, гематурия; нечасто - олигурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - спонтанная эрекция пениса.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - утомляемость, воспаление слизистых оболочек, повышенная температура, боль в груди, отеки; нечасто - озноб.

Местные реакции: часто - холод в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - билирубинурия, повышение концентрации фосфора в крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы, повышение числа нейтрофилов, снижение массы тела.

Противовирусное средство, синтетический аналог пуринового нуклеозида.

Обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo вирус Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении вируса Herpes simplex типа 1, далее в порядке убывания активности следуют: вирус Herpes типа 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус. Ингибирующее действие ацикловира на данные вирусы характеризуется высокой избирательностью.

Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому ацикловир малотоксичен для клеток млекопитающих. Высокая избирательность действия и низкая токсичность для человека обусловлены отсутствием необходимого фермента для образования ацикловира трифосфата в интактных клетках макроорганизма.

Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр или цитомегаловирусом, превращает ацикловир в ацикловир монофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат над действием клеточных ферментов. Ацикловира трифосфат встраивается в цепочку вирусной ДНК и блокирует ее синтез посредством конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Таким образом, формируется "дефектная" вирусная ДНК, что приводит к подавлению репликации новых поколений вирусов.

Противоопухолевое средство, цитотоксический аза-антраценедион. В отличие от антрациклинов (например, доксорубицин) и антраценедионов (митоксантрон), пиксантрон является слабым ингибитором топоизомеразы II. Кроме того, в отличие от антрациклинов или антраценедионов, пиксантрон непосредственно алкилирует ДНК, формируя стабильные ДНК-аддукты и межцепочечные разрывы. Также, поскольку пиксантрон включает гетероатом азота в кольцевую структуру и не имеет кетоновых групп, он имеет меньший потенциал для генерирования активных форм кислорода, связывания железа и формирования спиртовых производных, которые, как известно, вызывают кардиологическую токсичность у антрациклинов.

Ацикловир широко распределяется в тканях и жидких средах организма. Связывание с белками плазмы составляет 9-33%. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 50% соответствующей концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. У взрослых после в/в введения конечный Т_1/2 составляет около 2.9 ч. У новорожденных (от 0 до 3 месяцев) при введении ацикловира в дозе 10 мг/кг в виде инфузии в течение 1 ч каждые 8 ч конечный Т_1/2 - около 3.8 ч. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Единственным известным метаболитом в моче является 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанин, который составляет 10-15% выделяемой с мочой дозы.

После в/в введения концентрации пиксантрона в плазме крови достигали максимального значения в конце инфузии, а затем снижались полиэкспоненциально. Фармакокинетика пиксантрона не зависела от дозы в диапазоне от 3 мг/м до 105 мг/м, причем не было отмечено значительных различий при применении пиксантрона в виде монотерапии или при комбинированной терапии.

V_d - 25.8 л, связывание с белками плазмы около 50%.

Ацетилированные метаболиты являются основными продуктами биотрансформации пиксантрона. В моче пиксантрон в основном определялся в неизмененном виде, были обнаружены очень незначительные количества ацетилированных метаболитов фазы I и фазы II. Поэтому биотрансформация не представляется важным путем выведения пиксантрона. Ацетилированные метаболиты были фармакологически неактивны и метаболически стабильны.

Плазменный клиренс пиксантрона варьирует от умеренного до высокого (72,7 л/ч), а степень его экскреции почками низкая - менее 10% от введенной дозы в интервале от 0 до 24 ч. Конечный T_1/2 составлял от 14,5 до 44.8 ч со средним значением 23,3 ± 8,0 ч (n=14, коэффициент вариации 34%) и медианой 21,2 ч. В связи с ограниченной почечной экскрецией, плазменный клиренс в основном не связан с функцией почек. Пиксантрон может подвергаться метаболизму в печени и/или выводиться с желчью. Так как метаболизм представляется ограниченным, выделение пиксантрона в неизмененном виде с желчью вероятно является основным путем выведения. Печеночное поглощение пиксантрона, вероятно, происходит с помощью активных транспортеров органических катионов (ОСТ1), а выделение с желчью - с участием Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Фармакокинетика пиксантрона линейная в широком диапазоне доз, от 3 мг/м до 105 мг/м.

Наблюдалась связь между концентрацией пиксантрона в плазме и количеством нейтрофилов.

При беременности возможно применение в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Следует соблюдать осторожность при применении ацикловира у кормящих женщин.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения данным средством и втечение 6 мес после его окончания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.

Следует поддерживать надлежащий уровень гидратации организма у пациентов, получающих ацикловир внутривенно.

Риск развития почечной недостаточности увеличивается при одновременном применении с другими нефротоксичными препаратами.

Ацикловир выводится с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек следует применять сниженные дозы ацикловира. У пожилых пациентов возможно снижение функции почек, поэтому следует оценивать необходимость уменьшения дозы ацикловира для данной группы пациентов. Как у пациентов пожилого возраста, так и у пациентов с нарушением функции почек повышается риск развития нежелательных реакций со стороны ЦНС, поэтому такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем для своевременного выявления соответствующих симптомов.

У пациентов, получающих более высокие дозы ацикловира (например, при герпетическом энцефалите), следует тщательно контролировать функцию почек, особенно на фоне обезвоживания или уже имеющегося нарушения функции почек.

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у пациентов с выраженным иммунодефицитом могут привести к появлению штаммов вируса с пониженной чувствительностью к ацикловиру, которые не ответят на продолжение терапии ацикловиром.

Перед началом лечения необходимо провести тщательную исходную проверку показателей крови, концентрации общего билирубина и общего креатинина в сыворотке крови, и оценку функции сердца, определяемой по ФВЛЖ.

У пациентов, получающих лечение пиксантроном, возможно развитие тяжелой миелосупрессии (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения), с нейтропенией в качестве преобладающего признака. При соблюдении рекомендованной дозировки и режима введения нейтропения обычно является преходящей.

Требуется тщательный мониторинг показателей крови, включая количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и абсолютное число нейтрофилов. Рекомбинантные факторы гематопоэтического роста могут использоваться в соответствии с рекомендациями учреждения или Европейского общества медицинской онкологии (ESMO).

Нарушения функции сердца, включая снижение ФВЛЖ или летальную ЗСН, могут произойти в процессе или после лечения пиксантроном.

Сердечно-сосудистое заболевание в активной или скрытой форме, предшествующая терапия антрациклинами или аптраценедионами, предшествующая или сопутствующая рентгенотерапия области средостения или сопутствующее применение других кардиотоксических лекарственных препаратов может повысить риск кардиотоксичности. Кардиотоксичность на фоне применения пиксантрона может проявиться независимо от наличия кардиологических факторов риска.

Для пациентов с заболеванием сердца или факторами риска, такими как исходный уровень ФВЛЖ < 45% по данным радионуклидной ангиографии (многопроекционного радиоизотопного исследования сердца), клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения (соответствующие степени III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 мес, тяжелая аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемая стенокардия, или предшествующее введение доксорубицина или эквивалента в кумулятивной дозе более 450 мг/м , необходима тщательная оценка соотношения потенциального риска и ожидаемой пользы перед назначением пиксантрона.

Мониторинг функции сердца следует проводить до начала лечения пиксантроном и затем периодически во время терапии. Если во время лечения будет выявлены признаки кардиотоксичности, то необходимо оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы продолжения терапии.

Развитие вторичных гематологических онкологических заболеваний, например, вторичного ОМЛ или МДС были описаны как осложнения режимов химиотерапии, содержащих антрациклины и другие ингибиторы топоизомеразы II. Такие вторичные гематологические онкологические заболевания, включая ОМЛ и МДС, могут развиться как во время терапии пиксантроном, так и после нее.

Имеются сообщения об инфекциях, включая пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, бронхит и сепсис. Инфекции могли приводить к госпитализации, септическому шоку и смерти. Пациенты с нейтропенией более подвержены инфекциям, хотя не наблюдалось повышения частоты атипичных, трудных для лечения инфекций, таких как системные микозы или инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, в частности Pneumocystis jiroveci.

Пиксантрон не следует назначать пациентам с инфекцией в активной форме, с тяжелой инфекцией, пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с состояниями, которые могут предрасполагать к развитию тяжелой инфекции.

Пиксантрон может вызвать гиперурикемию вследствие массивного катаболизма пуринов, который сопровождает вызванный средством быстрый распад опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли), и может привести к электролитному дисбалансу, который может вызвать повреждения почек. После лечения необходимо определять концентрацию мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови у пациентов с высоким риском лизиса опухоли (повышенный уровень ЛПНП, большой объем опухоли, высокая исходная концентрация мочевой кислоты или фосфатов в сыворотке). Гидратация, ощелачивание мочи и профилактика аллопуринолом или другими препаратами, предназначенными для предотвращения гиперурикемии, может снизить потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация может быть неэффективной, если проводить ее в процессе терапии пиксантроном. Прививка живыми вирусными вакцинами противопоказана из-за подавления иммунитета, связанного с терапией пиксантроном.

Фотосенсибилизация является потенциальным фактором риска. Пациентам следует рекомендовать соблюдать меры по защите от солнца, носить защищающую от солнца одежду и пользоваться солнцезащитными средствами. Так как большинство вызванных лекарственными препаратами реакций фотосенсибилизации вызваны светом длины волны в пределах УФ-А диапазона, рекомендуются солнцезащитные средства, которые эффективно поглощают УФ-А.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов при применении пиксантрона, в частности, таких как сонливость, головокружение, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с препаратами, конкурирующими с ацикловиром за путь выведения, вследствие возможного повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов, либо их метаболитов.

Увеличение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила - иммуносупрессивного средства, применяемого у пациентов после трансплантации, наблюдалось при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих данные вещества.

Необходимо соблюдать осторожность (и проводить мониторинг изменения функции почек) при в/в инфузии ацикловира совместно с лекарственными препаратами, которые влияют на другие аспекты физиологии почек (например, циклоспорин, такролимус).

При одновременном применении теофиллина, который имеет узкий терапевтический индекс, и который метаболизируется прежде всего изоферментом CYP1A2, существует теоретическая опасность, что может повыситься концентрация теофиллина с последующим проявлением его токсических эффектов. Уровень теофиллина следует тщательно контролировать в первые недели после начала совместной терапии с пиксантроном.

Варфарин частично метаболизируется изоферментом CYP1A2, поэтому при его одновременном назначении с пиксантроном имеются теоретические опасения в отношении влияния, которое может оказать ингибирование метаболизма варфарина на его ожидаемое действие. Параметры коагуляции, особенно международное нормализованное отношение (МНО), должны контролироваться в первые дни после начала одновременной терапии варфарином и пиксантроном.

Амитриптилин, галоперидол, клозстип, ондансетрон и пропранолол метаболизируются изоферментом CYP1A2, поэтому существует теоретическая опасность, что при одновременном применении вышеуказанных препаратов с пиксантороном содержание этих лекарственных препаратов в крови может повыситься.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что пиксантрон является субстратом мембранного транспорта белков P-gp/BRCP и ОСТ1, и препараты, которые ингибируют эти белки-транспортеры, возможно, могут снижать эффективность поглощения и выведения пиксантрона печенью.