Медостатин и Экслютон

• для снижения повышенных уровней холестерина и ЛПНП у больных с первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда применение специальной диеты и физической нагрузки не дает желаемого результата.

Для применения в качестве терапевтического средства: полименорея; меноррагия и метроррагия; некоторые случаи первичной или вторичной аменореи или олигоменореи; эндометриоз, некоторые случаи карциномы эндометрия; доброкачественные заболевания молочных желез; для подавления овуляции (не с целью контрацепции), овуляторных болей и менструации; дисменорея; для отсрочки нормальной менструации; дополнение к эстроген-заместительной терапии в перименопаузе и постменопаузе с целью предотвращения гиперплазии эндометрия.

Пероральная контрацепция.

Медостатин назначают в средней дозе 10-20 мг 1 раз/сут. Препарат принимают во время ужина. При необходимости возможно постепенное повышение дозы (дозу увеличивают 1 раз в 4 недели). Максимальная доза составляет 80 мг в 2 приема во время завтрака и ужина. При снижении концентрации общего холестерина до 140 мг/100 мл (3.6 ммоль/л) или Хс-ЛПНП до 75 мг/100 мл (1.94 ммоль/л) дозу препарата следует уменьшить.

Пациенты должны соблюдать соответствующую диету на фоне приема препарата.

Прием препарата 2 раза/сут может быть более эффективным, чем 1 раз/сут.

Для пациентов, получающих иммунодепрессивную терапию, максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) назначение препарата в дозах, превышающих 20 мг/сут, должно оправдываться клинической ситуацией.

• острые заболевания печени;
• постоянное повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату.

Для применения в качестве терапевтического средства: повышенная чувствительность к линэстренолу; беременность или подозреваемая беременность, период грудного вскармливания; внематочная беременность (в анамнезе); тяжелые заболевания печени, такие как холестатическая желтуха или гепатит (или наличие в анамнезе тяжелого заболевания печени, если показатели функции печени не вернулись к норме), гепатома; синдром Ротора, синдром Дубина-Джонсона; синдром Жильбера; кровотечения из влагалища неясной этиологии; состояния (в настоящее время или в анамнезе), которые могут усугубиться приемом половых стероидных гормонов (в т.ч. гестационный герпес, гестационная желтуха, отосклероз, хлоазма беременных, сильный зуд, порфирия).

С осторожностью: следует проводить регулярный осмотр пациентов с любым из следующих состояний: хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; тромбоэмболия (в анамнезе); депрессия (в анамнезе).

Для пероральной контрацепции: повышенная чувствительность к линэстренолу; установленная или предполагаемая беременность; венозная тромбоэмболия в настоящее время; наличие в настоящее время или в анамнезе тяжелого заболевания печени - до нормализации показателей функции печени; холестатическая желтуха; порфирия (диагностированная или в анамнезе); отосклероз (диагностированный или в анамнезе); герпес беременных в анамнезе; прогестагензависимые опухоли; кровотечение из влагалища неясной этиологии.

С осторожностью. При наличии любых из перечисленных ниже состояний/заболеваний, следует взвесить пользу от применения прогестагена и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием линэстренола. В случаях ухудшения, обострения заболевания или возникновения любого из этих состояний впервые женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения линэстренола.

Риск рака молочной железы. Увеличивается с возрастом. Во время применения пероральных контрацептивов (ОК) риск рака молочной железы незначительно увеличивается, что возможно обусловлено более ранней диагностикой, действием линэстренола или комбинацией двух этих факторов. Однако, такой повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения ОК, он не связан с продолжительностью применения и зависит от возраста женщины во время использования ОК. Случаи рака молочной железы, диагностируемые у женщин, применяющих пероральные контрацептивы клинически менее выражены, чем выявленный рак у женщин, никогда не применявших ОК.. Следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска применения контрацептивов при наличии рака молочной железы.

Поскольку невозможно исключить отрицательный эффект прогестагенов на развитие рака печени, следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска у женщин с раком печени.

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и повышенной частотой возникновения венозных тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). И хотя это клинически не подтверждено для контрацептивов, не содержащих эстрогенного компонента, линэстренол следует отменить в случае развития тромбоза. Следует также предусмотреть отмену линэстренола в случае возможной операции или при наличии другого заболевания, требующего длительной иммобилизации. Женщины с тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе должны быть предупреждены о возможности их рецидива.

Хотя прогестагены могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, нет подтверждения того, что существует необходимость изменять гипогликемическую терапию у больных сахарным диабетом, применяющих прогестагенсодержащие ОК. Однако, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения прогестагенсодержащих ОК.

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушения вкуса, сухость во рту, анорексия, тошнота, диарея, запор, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови; в единичных случаях - холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головокружение, головная боль, нарушения сна, судороги, парестезии, психические расстройства.

Со стороны костно-мышечной системы: повышение содержание экстракардиальной фракции КФК в плазме крови, миалгия, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз.

При применении в качестве терапевтического средства возможны метроррагия, болезненность молочных желез, аменорея, влагалищные выделения, цервикальные выделения; головная боль, мигрень, головокружение, повышенное либидо, пониженное либидо, повышенная нервная возбудимость, депрессия; увеличение массы тела, задержка жидкости, в т.ч. периферические отеки, снижение толерантности к глюкозе, нарушения в показателях липидов; тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; желтуха, изменение функциональных печеночных проб; усиление потоотделения, акне, себорея, гирсутизм, хлоазма, сыпь, крапивница; гиперкоагуляция; реакции повышенной чувствительности.

При применении в качестве средства для пероральной контрацепции возможны повышенная чувствительность, болезненность, увеличение молочных желез; нерегулярные кровотечения, изменения влагалищной секреции; головная боль, мигрень, изменения либидо, депрессия, смена настроения; кожная сыпь, узловатая эритема, многоформная эритема; тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; задержка жидкости, изменение массы тела, реакции повышенной чувствительности; непереносимость контактных линз; хлоазма.

Гиполипидемический препарат. Является пролекарством. В организме активное вещество препарата - ловастатин - гидролизуется до активной формы - β-гидроксикислоты, которая является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к блокированию синтеза мевалоновой кислоты и, следовательно, нарушает синтез холестерина. Ингибирование синтеза холестерина в печени приводит к компенсаторному повышению образования ЛПНП-рецепторов, что приводит к увеличению элиминации из крови ЛПНП. Возможно также некоторое снижение образования ЛПНП за счет ингибирования синтеза ЛПОНП (предшественников ЛПНП) в печени.

Медостатин снижает содержание холестерина (Хс), триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови. Умеренно повышает содержание ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.

Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту является ранней стадией синтеза холестерина, терапия ловастатином не приводит к накоплению токсичных стеролов.

При приеме препарата 1 раз/сут продолжительность действия составляет 24 ч. После отмены Медостатина при курсовом приеме действие сохраняется на протяжении 4-6 недель.

Всасывание и распределение

После приема внутрь ловастатин быстро абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max достигается через 2-4 ч. C_ss достигается через 2-3 дня при ежедневном приеме препарата. При приеме препарата натощак степень абсорбции снижается на 30% по сравнению с приемом во время еды.

Связывание с белками плазмы составляет 95%. Ловастатин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Ловастатин подвергается эффекту "первого прохождения", гидролизуется в печени с образованием фармакологически активной β-гидроксикислоты. В исследованиях на здоровых добровольцах идентифицировано еще три метаболита ловастатина. Выводится с желчью (83%) и с мочой (10%).

T_1/2 составляет около 3 ч.

После приема внутрь линэстренол быстро абсорбируется и подвергается превращению в печени в фармакологически активный норэтистерон. Максимальный уровень норэтистерона в плазме крови отмечается спустя 2-4 ч после приема линэстренола. T_1/2 норэтистерона после приема линэстренола составляет приблизительно 8-11 ч. Линэстренол и его метаболиты преимущественно выводятся почками и, в меньшей мере, через кишечник.

Медостатин противопоказан при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат не рекомендуется назначать женщинам, которые планируют беременность в ближайшем времени. В случае подтверждения беременности Медостатин следует немедленно отменить.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции в период терапии препаратом.

Противопоказан к применению при беременности в качестве терапевтического средства.

В качестве средства для пероральной контрацепции не назначают в период беременности.

Безопасность применения линэстренола в период лактации (грудного вскармливания) к настоящему времени не установлена.

С осторожностью назначают препарат при заболеваниях печени в анамнезе и при хроническом алкоголизме.

В случае стойкого повышения активности печеночных трансаминаз и/или содержания КФК в плазме крови Медостатин следует отменить.

Лечение Медостатином следует прервать или вообще отменить при общем тяжелом состоянии пациента вследствие сопутствующего заболевания.

Медостатин эффективно снижает общий холестерин плазмы и ЛПНП у больных с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией. Препарат также эффективен при лечении смешанных форм гиперхолестеринемий.

При применении Медостатина у больных с неосложненным инсулинзависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом отмечается нормализация липидного профиля плазмы. При этом показатели глюкозы крови не изменяются на фоне проводимого лечения.

В качестве терапевтического средства с осторожностью применяют при симптомах сердечной недостаточности, при артериальной гипертензии, депрессии, указаниях в анамнезе на тромбоэмболические процессы.

При применении в качестве средства для контрацепции в случае появления ациклических кровянистых выделений или олигоменореи необходимо исключить беременность и органическую патологию. Женщины должны быть информированы о том, что линэстренол не защищает от ВИЧ-инфекций (СПИДа) и от других заболеваний, передающихся половым путем.

При длительном применении в качестве терапевтического средства показано проведение систематических медицинских обследований: контроль показателей липидного и углеводного обмена, концентрации билирубина, трансаминаз, системы свертывания. Частота и характер систематических медицинских обследований зависят от обстоятельств в каждом индивидуальном случае и должны определяться в соответствии с клиническим заключением, но не реже 1 раза в 6 мес.

Эпидемиологические исследования выявили связь применения прогестагена в сочетании с эстрогенами с повышением частоты случаев венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии). Несмотря на то, что клиническая значимость этих данных для линэстренола без эстрогенного компонента неизвестна, в случае тромбоза следует прекратить прием линэстренола. Следует также рассмотреть необходимость прекращения приема линэстренола в случае длительной иммобилизации вследствие хирургического вмешательства или заболевания. Женщины с тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе должны быть проинформированы о возможности их рецидивов.

Во время приема линэстренола рекомендуется ограничить прием жиров и углеводов (что особенно важно для женщин с исходно повышенной массой тела).

При одновременном применении Медостатина и антикоагулянтов - производных кумарина отмечается удлинение протромбинового времени.

При одновременном применении Медостатина с эритромицином, гемфиброзилом, иммунодепрессантами (в т.ч. циклоспорином) и никотиновой кислотой повышается риск развития рабдомиолиза с последующим развитием острой почечной недостаточности (особенно у пациентов с диабетической нефропатией).

Рифамицин, производные гидантоина (в том числе фенитоин), барбитураты (включая примидон), карбамазепин, аминоглутетимид, рифампицин, слабительные средства, активированный уголь; возможно также окскарбазепин, топирамат, рифабутин, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) могут снижать эффективность линэстренола. Женщинам, которые применяют линэстренол для контрацепции и одновременно применяют любое из этих лекарственных средств, следует временно использовать барьерный метод в дополнение к линэстренолу или выбрать другой метод контрацепции. Барьерный метод следует использовать как во время сопутствующего применения лекарственных средств, так и в течение 28 дней после прекращения их применения.