Медофлюкон и Праджисан

• системный криптококкоз, включая криптококковый менингит, сепсис, инфекции другой локализации (например, легких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов);
• профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз, мочеполовых органов (в т.ч. у больных, получающих курс цитостатической и иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза);
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов);
• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями на фоне химиотерапии или лучевой терапии;
• профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;
• глубокие эндемические микозы (кокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Нарушения, связанные с дефицитом прогестерона.

Пероральный путь введения:

• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• предменструальный синдром;
• нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• пременопауза;
• заместительная гормонотерапия пери- и постменопаузы (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинальный путь введения:

• заместительная гормонотерапия в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток);
• предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек);
• поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
• поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле;
• преждевременная менопауза;
• заместительная гормонотерапия (в сочетании с эстрогенными препаратами);
• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• профилактика привычного и угрожающего аборта вследствие прогестиновой недостаточности.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и тяжести микотической инфекции.

Препарат принимают внутрь или вводят в/в капельно в основном 1 раз/сут. В/в капельно вводят со скоростью не более 20 мг/мин. При переводе с в/в введения на прием капсул и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Инфузии Медофлюкона можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из следующих инфузионных растворов, с которыми совместим препарат: 20% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в декстрозе, раствор натрия бикарбоната 4.2%, аминофузин, изотонический раствор натрия хлорида.

Взрослым при криптококковых инфекциях, кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях препарат назначают внутрь или в/в капельно в первый день 400 мг, а затем по 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от наличия клинического и микологического эффекта (при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель).

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД препарат назначают внутрь или в/в капельно в дозе 200 мг/сут в течение длительного времени.

При орофарингеальном кандидозе (включая пациентов с нарушенным иммунитетом) препарат назначают внутрь или в/в по 50-100 мг 1 раз/сут в течение 7-10 дней, у больных с иммунодепрессией - в течение 14 и более дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен внутрь по 150 мг 1 раз/нед.

При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При вагинальном кандидозе препарат назначают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз/мес в течение 4-12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, препарат назначают однократно внутрь в дозе 150 мг/сут.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза при приеме внутрь составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000 клеток/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях препарат вводят в/в капельно в первые сутки в дозе 400 мг, в последующие дни - 200 мг/сут. В зависимости от клинической эффективности препарата дозу можно увеличить до 400 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинической эффективности.

При других кандидозных инфекциях (в т.ч. при эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек) доза препарата для приема внутрь (за исключением генитального кандидоза) или введения в/в капельно составляет, как правило, 50-100 мг/сут в течение 14-30 дней.

При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозные инфекции, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.

Для профилактики грибковых заболеваний у пациентов со злокачественными новообразованиями доза флуконазола при в/в капельном введении составляет 50 мг 1 раз/сут до тех пор, пока пациент находится в группе повышенного риска вследствие цитостатической или лучевой терапии.

У пожилых пациентов при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в средней дозе.

У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Особенности лекарственной формы делают невозможным назначение препарата внутрь очень маленьким детям. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут в течение не менее 3 недель, при кандидозе пищевода в дозе из расчета 3 мг/кг массы тела в течение не менее 3 недель и в течение 2 недель после регрессии симптомов.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции (в т.ч. менингита) рекомендуемая доза при приеме внутрь или в/в капельном введении составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают внутри или в/в капельно по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У новорожденных детей флуконазол выводится медленнее, поэтому в первые 2 недели жизни препарат назначают в/в капельно в той же дозе (в мг/кг массы тела), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек следует первоначально назначить внутрь или в/в капельно ударную дозу от 50 мг до 400 мг. В дальнейшем при КК более 50 мл/мин назначают среднюю суточную дозу, при КК от 50 до 11 мл/мин - 50% рекомендуемой дозы или среднюю суточную дозу 1 раз в 2 дня. Пациентам, находящимся на гемодиализе, назначают по 1 дозе препарата после каждого сеанса.

Продолжительность лечения определяется характером и особенностями заболевания.

Пероральный путь введения

Препарат принимают внутрь после еды, запивая водой.

В большинстве случаев при недостаточности прогестерона суточная доза препарата Праджисан составляет 200-300 мг, разделенных на 2 приема (утром и вечером).

При недостаточности лютеиновой фазы (предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия, дисменорея, пременопауза) суточная доза составляет 200 или 400 мг, принимаемых в течение 10 дней (обычно с 17-го по 26-й день цикла).

При заместительной гормонотерапии в перименопаузе на фоне приема эстрогенов препарат Праджисан применяется по 200 мг/сут в течение 12 дней.

При заместительной гормонотерапии в постменопаузе в непрерывном режиме препарат Праджисан применяется в дозе 100-200 мг с первого дня приема эстрогенов.

Подбор дозы осуществляется индивидуально.

Вагинальный путь введения

Капсулы вводят глубоко во влагалище.

Абсолютный дефицит прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток): на фоне эстрогенной терапии по 200 мг/сут на 13 и 14-й дни цикла, затем по 100 мг 2 раза/сут с 15-го по 25-й день цикла, с 26-го дня, и в случае установления беременности доза возрастает на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимума 600 мг/сут, разделенных на 3 приема. Такая доза может применяться на протяжении 60 дней.

Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек): обычная доза составляет 200 мг перед сном, с 22-й по 34-ю недели беременности.

Поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению: рекомендуется принимать от 200 до 600 мг/сут, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина в течение I и II триместра беременности.

Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле, при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела рекомендуется принимать 200-300 мг/сут, начиная с 17-го дня цикла на протяжении 10 дней, в случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено.

В случаях угрозы аборта или в целях профилактики привычных абортов, возникающих на фоне недостаточности прогестерона: 200-400 мг ежедневно в 2 приема в I и II триместрах беременности.

• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре триазольным соединениям.

Для перорального и вагинального применения

• тромбоз глубоких вен, тромбофлебит;
• тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• неполный аборт;
• порфирия;
• установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к прогестерону или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Для перорального применения (дополнительно)

• тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе;

С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности, сахарном диабете, бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени, депрессии, во II триместре беременности.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, запор или диарея, метеоризм, боли в животе, зубная боль; редко - нарушение функции печени (иктеричность склер, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ).

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, усталость; редко - судороги.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения (кровотечения, петехии), нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

При пероральном пути введения

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при пероральном применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - аменорея, нарушения менструального цикла, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха.

Со стороны иммунной системы: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

Сонливость, преходящее головокружение возможны, как правило, через 1-3 ч после приема препарата. Данные побочные эффекты могут быть уменьшены путем снижения дозы, применением препарата перед сном или переходом на интравагинальный путь введения.

Эти нежелательные эффекты обычно являются первыми признаками передозировки. Сонливость и/или преходящее головокружение наблюдается, в частности, в случае сопутствующей гипоэстрогении. Уменьшение дозы или восстановление более высокой эстрогенизации немедленно устраняет эти явления, не снижая терапевтического эффекта прогестерона.

Если курс лечения начинается слишком рано (в первой половине менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла), возможны укорочение менструального цикла или ациклические кровотечения.

Регистрируемые изменения менструального цикла, аменорея или ациклические кровотечения характерны для всех прогестагенов.

Применение в клинической практике

При постмаркетинговом применении отмечены следующие нежелательные явления при пероральном применении прогестерона: бессонница; предменструальный синдром, напряженность в молочных железах, выделения из влагалища; боли в суставах; гипертермия; повышенное потоотделение в ночные часы; задержка жидкости; изменение массы тела; острый панкреатит; алопеция, гирсутизм; изменения либидо; тромбоз и тромбоэмболические осложнения (при проведении ЗГТ в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); повышение АД.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При вагинальном пути введения

Сообщалось об отдельных случаях развития реакций местной непереносимости компонентов препарата (в частности, лецитина сои) в виде гиперемии слизистой оболочки влагалища, жжения, зуда, маслянистых выделений.

Системные побочные эффекты при интравагинальном применении препарата в рекомендуемых дозах, в частности, сонливость или головокружение (наблюдаемые при пероральном применении препарата), не отмечались.

Противогрибковый препарат из группы триазола. Оказывает высокоспецифичное действие, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р₄₅₀. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид - эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Активен в отношении грибов: Candida spp., Microsporum spp., Trichophyton spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.

Флуконазол, являясь высоко избирательным для цитохрома Р₄₅₀ грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека.

Прогестерон является гормоном желтого тела. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. Вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), в секреторную фазу. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных груб. В малых дозах увеличивает, а в больших - подавляет продукцию гонадотропных гормонов гипофиза и тормозит овуляцию. Активирует рост секреторного отдела ацинусов молочных желез и индуцирует лактацию. Способствует развитию нормального эндометрия.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира: повышает утилизацию глюкозы, увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина; способствует накоплению в печени гликогена; повышает выработку альдостерона.

В вагинальном геле прогестерон включен в полимерную систему доставки, которая связывается со слизистой оболочкой влагалища и обеспечивает непрерывное высвобождение прогестерона по крайней мере в течение 3-х дней.

Всасывание

После приема Медофлюкона внутрь флуконазол хорошо абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Биодоступность составляет около 90%. C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч после приема натощак в дозе 150 мг.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 11-12%. Концентрация в плазме прямо пропорциональна дозе. При приеме препарата внутрь 1 раз/сут C_ss достигается к 4-5 дню лечения. После нескольких введений по 1 дозе в сутки 90% C_ss достигается к 4-5 дню лечения. Прием внутрь или в/в введение ударной дозы (в первый день лечения), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90% C_ss ко 2-му дню лечения.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма как после приема внутрь, так и после в/в введения. Концентрации препарата в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны его уровням в плазме. Постоянный уровень в вагинальном секрете достигается через 8 ч после приема внутрь и удерживается на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, у больных с кандидозным менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 85% от его уровня в плазме.

В роговом слое и эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, превышающие плазменные.

После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи составляет 23.4 мкг/г, а через неделю после приема второй дозы - 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г - в пораженных ногтях.

V_d приближается к общему содержанию воды в организме.

Метаболизм

Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Выведение

T_1/2 составляет 30 ч.

Флуконазол выводится в основном почками (около 80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T_1/2 и клиренсом креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

При приеме внутрь

Всасывание

Микронизированный прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа, C_max отмечается через 1-3 ч после приема. После приема 200 мг концентрация прогестерона в плазме увеличивается с 0.13 нг/мл до 4.25 нг/мл через 1 ч и составляет 11.75 нг/мл через 2 ч, 8.37 нг/мл - через 3 ч, 2 нг/мл - через 6 ч, 1.64 нг/мл - через 8 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов. 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

При вагинальном введении

Всасывание

Абсорбция происходит быстро; прогестерон накапливается в матке; высокая концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 ч после введения. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении препарата по 100 мг 3 раза/сут средняя концентрация сохраняется в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием преимущественно 3-альфа, 5-бета-прегнандиола. Концентрация 5-бета-прегнандиола в плазме не увеличивается.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Это подтверждается постоянным повышением его концентрации (С_max 142 нг/мл через 6 ч).

Применение препарата Медофлюкон при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, т.к. флуконазол выделяется с грудным молоком в тех же концентрациях, что и в плазме.

Праджисан гель противопоказан при беременности, за исключением применения в ранний период беременности в процессе проведения вспомогательных методов репродукции. Применение препарата в более поздний период беременности не рекомендовано.

Праджисан противопоказан в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Результаты исследования WHI выявили повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

С особой осторожностью следует применять препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, одновременном приеме потенциально гепатотоксичных препаратов, при алкоголизме.

Лечение следует продолжать до появления клинико-лабораторной ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

В процессе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию печени и почек. Если на фоне приема препарата возникают нарушения функции почек и печени, прием Медофлюкона следует прекратить. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическим действием на печень, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями.

При появлении кожной сыпи у больных с иммунодепрессией необходимо тщательное наблюдение, и в случае прогрессирования кожной сыпи лечение следует прекратить (опасность развития синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома Лайелла, многоформной эритемы).

При применении Медофлюкона на фоне лечения циклоспорином у пациентов после пересадки почки следует тщательно контролировать уровень циклоспорина в плазме, т.к. прием Медофлюкона в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Использование в педиатрии

С осторожностью применяют препарат у детей. Безопасность и эффективность применения Медофлюкона у детей в возрасте до 6 мес не установлены.

Препарат Праджисан нельзя применять с целью контрацепции.

Препарат нельзя принимать вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

Препарат Праджисан следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями, и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом, нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить препарат.

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

Применение препарата Праджисан после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае наличия отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения, необходимо исключить наличие беременности. Если курс лечения начинается очень рано в начале менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла, возможны укорочение менструального цикла и/или ациклические кровотечения. В случае ациклических кровотечений не следует применять препарат до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонностью к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Более 50% случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлено генетическими нарушениями. Кроме этого, причиной самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности могут быть инфекционные процессы и механические повреждения. Применение препарата Праджисан в этих случаях может привести лишь к задержке отторжения и эвакуации нежизнеспособного плодного яйца. Назначение препарата Праджисан с целью предупреждения и/или лечения угрозы выкидыша оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При проведении ЗГТ эстрогенами в период перименопаузы рекомендуется применение препарата Праджисан в течение не менее чем 12 дней менструального цикла. При непрерывном режиме ЗГТ в постменопаузе рекомендуется применение препарата с первого дня приема эстрогенов.

При проведении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) повышается риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), риск развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации. При наличии в анамнезе тромбофлебита пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении препарата Праджисан с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Результаты клинического исследования Women Health Initiative Study (WHI) свидетельствуют о небольшом повышении риска рака молочной железы при длительном, более 5 лет, совместном применении эстрогенсодержащих препаратов с синтетическими гестагенами. Неизвестно, имеется ли повышение риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе при проведении ЗГТ эстрогенсодержащими препаратами в сочетании с прогестероном.

Результаты исследования WHI также выявили повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Перед началом ЗГТ и регулярно во время ее проведения женщина должна быть обследована для выявления противопоказаний к ее проведению. При наличии клинических показаний должно быть проведено обследование молочных желез и гинекологический осмотр.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном приеме необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении Медофлюкона с терфенадином, астемизолом и цизапридом увеличивается их концентрация в плазме и повышается риск развития серьезных, угрожающих жизни, аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмии типа "пируэт").

При одновременном применении Медофлюкона и непрямых антикоагулянтов усиливается их действие и увеличивается (при применении варфарина в среднем на 12%) протромбиновое время (рекомендуется контроль протромбинового времени).

При совместном применении Медофлюкона и пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины) увеличивается T_1/2 последних, что может привести к развитию гипогликемии (необходима коррекция доз гипогликемических средств).

При одновременном применении Медофлюкона с гидрохлоротиазидом и другими диуретиками возможно повышение концентрации флуконазола в плазме на 40%.

При одновременном применении Медофлюкона с рифампицином T_1/2 рифампицина уменьшается на 20%, AUC - на 25% (при необходимости комбинации следует увеличить дозу флуконазола).

При одновременном применении Медофлюкона и теофиллина увеличивается T_1/2 последнего и повышается риск возникновения токсических эффектов (необходима коррекция дозы теофиллина).

При одновременном применении Медофлюкона и фенитоина возможно увеличение концентрации в плазме последнего (рекомендуется контроль концентрации фенитоина в плазме и, при необходимости, коррекция его дозы).

При одновременном применении Медофлюкона и зидовудина наблюдается увеличение концентрации последнего в плазме и увеличивается риск развития побочных эффектов зидовудина.

При одновременном применении Медофлюкона с циклоспорином и рифабутином наблюдается увеличение концентрации последних в плазме; описаны случаи развития увеита на фоне одновременного применения.

С осторожностью применять Медофлюкон одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P₄₅₀.

Фармацевтическая несовместимость.

Случаев несовместимости флуконазола с другими лекарственными средствами не описано, однако не рекомендуется смешивать раствор Медофлюкона с растворами других препаратов перед инфузией.

При пероральном применении

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона. Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении

Взаимодействие при интравагинальном применении не оценивалось.

Следует избегать одновременного применения других интравагинальных лекарственных средств во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, при необходимости проводят симптоматическую терапию, гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме примерно на 50%.

Симптомы: сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение нормального менструального цикла, дисменорея.

У некоторых пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной из-за имеющейся или возникшей нестабильной эндогенной секреции прогестерона, особой чувствительности к препарату или слишком низкой концентрации эстрадиола.

Лечение:

• в случае сонливости и головокружения необходимо уменьшить дозу или назначить прием препарата перед сном в течение 10 дней менструального цикла;
• в случае укорочения менструального цикла или "мажущих" кровянистых выделений рекомендуется начало лечения перенести на более поздний день цикла (например, на 19-й день вместо 17-го);
• в перименопаузе и при ЗГТ в постменопаузе необходимо убедиться в том, что концентрация эстрадиола является оптимальной.

При необходимости проводят симптоматическое лечение.