Мезавант и Торасемид

• индукция ремиссии по клиническим и эндоскопическим показателям у больных со слабым или умеренно выраженным язвенным колитом;
• поддержание ремиссии у больных с язвенным колитом.

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек;
• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать и их следует глотать целиком.

Взрослые, включая пожилых (старше 65 лет)

Индукция ремиссии: 2.4-4.8 г (2-4 таб.) 1 раз/сут. Максимальная суточная доза 4.8 г рекомендуется пациентам, у которых минимальная доза оказалась неэффективна. При приеме максимальной дозы (4.8 г/сут) эффект лечения следует оценивать через 8 недель.

Поддержание ремиссии: 2.4 г (2 таб.) 1 раз/сут.

Дети и подростки до 18 лет

Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарат Мезавант не рекомендуется применять у детей в возрасте до 18 лет.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Специальных исследований применения препарата Мезавант у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводилось.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, в любое удобное (но в одно и то же) время, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды.

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности

Рекомендуемая начальная доза составляет 10-20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании почек

Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании печени

Рекомендуемая начальная доза составляет 5-10 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта.

Не рекомендуется превышать максимальную разовую дозу, которая составляет 40 мг (отсутствует опыт применения).

Препарат применяют в течение длительного периода или до исчезновения отеков.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 2.5 мг (1/2 таб. по 5 мг) 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта в течение 4 недель дозу увеличивают до 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии адекватного снижения АД при приеме в дозе 5 мг 1 раз/сут в течение 4-6 недель дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Если применение препарата в дозе 10 мг/сут не дает требуемого эффекта к лечению добавляют антигипертензивный препарат другой группы.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

• гиперчувствительность к салицилатам (включая месалазин) или любому вспомогательному компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарата у данной категории пациентов).

С осторожностью:

• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• хроническое нарушение функции легких (бронхиальная астма);
• заболевания, предрасполагающие к развитию мио- или перикардита;
• пациентам, имеющим аллергию на сульфасалазин, из-за возможной перекрестной гиперчувствительности к месалазину;
• сопутствующие поражения кожи, такие как атопический дерматит и атопическая экзема, которые предрасполагают к более тяжелым реакциям фотосенсибилизации;
• органическая или функциональная обструкция верхних отделов ЖКТ может замедлить начало действия препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• почечная недостаточность с анурией;
• хроническая почечная недостаточность с нарастающей азотемией;
• острый гломерулонефрит;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• печеночная кома и прекома;
• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• гликозидная интоксикация;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II-III степени;
• декомпенсированный аортальный и митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• повышение центрального венозного давления (свыше 10 мм рт.ст.);
• аритмия;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у детей и подростков не изучены);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к торасемиду или к любому из компонентов препарата;
• у пациентов с аллергией на сульфаниламиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины) может отмечаться перекрестная аллергия на торасемид.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии; стенозирующем атеросклерозе церебральных артерий; гипопротеинемии; нарушении оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз); желудочковой аритмии в анамнезе; остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока); диарее; панкреатите; гипокалиемии, гипонатриемии; нарушении функции печени, циррозе печени; почечной недостаточности, гепаторенальном синдроме; сахарном диабете (снижение толерантности к глюкозе); подагре, гиперурикемии; анемии; одновременном применении сердечных гликозидов, аминогликозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или адренокортикотропного гормона (АКТГ); беременности.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), зарегистрированными в ходе клинических исследований препарата Мезавант у 3611 пациентов, были колит (включая язвенный колит, 5.8%), боль в животе (4.9%), головная боль (4.5%), изменения показателей функциональных проб печени (2.1%), диарея (2.0%) и тошнота (1.9%). Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классификации в соответствии с поражением органов и систем органов (MEDDRA) и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз*; частота неизвестна* - лейкопения*, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая сыпь, зуд, крапивницу и отек лица); нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна* - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость; частота неизвестна* - повышение внутричерепного давления*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна* - миокардит*, перикардит.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальное заболевание легких, пневмонит как проявление гиперчувствительности (включая интерстициальный пневмонит, аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит).

Со стороны пищеварительной системы: часто - вздутие живота, боль в животе, колит, диарея, диспепсия, рвота, метеоризм, тошнота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменения показателей функциональных проб печени (в т.ч. АСТ, АЛТ, концентрация билирубина); частота неизвестна* - гепатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине; нечасто - миалгия*; частота неизвестна* - волчаночноподобный синдром*.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность*; частота неизвестна* - интерстициальный нефрит*, несахарный почечный диабет*.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна* - олигоспермия (обратимая).

Общие расстройства: часто - астения, слабость, повышение температуры тела.

* Пострегистрационные НЛР

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение внутричерепного давления

При применении месалазина были зарегистрированы случаи повышения внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (идиопатическая внутричерепная гипертензия или доброкачественная внутричерепная гипертензия). В случае несвоевременной диагностики это состояние может привести к сужению полей зрения и стойкой утрате зрения. При развитии этого синдрома, по возможности, прием месалазина необходимо прекратить.

Несахарный почечный диабет

При применении месалазина были отмечены случаи развития несахарного почечного диабета.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%), часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%), нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%), редко от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%), очень редко - <1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна - невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - полидипсия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; частота неизвестна - снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета).

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: частота неизвестна - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз, гиповолемия, дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; частота неизвестна - спутанность сознания, обморок, парестезии в конечностях (ощущение онемения, "ползания мурашек" и покалывания).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - нарушение слуха, шум в ушах и потеря слуха (носит, как правило, обратимый характер) обычно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия, аритмия, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - боль в животе, метеоризм; частота неизвестна - сухость во рту, тошнота, рвота, потеря аппетита, панкреатит, диспепсические расстройства, внутрипеченочный холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия; нечасто - учащенные позывы к мочеиспусканию; частота неизвестна - олигурия, задержка мочи (у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей), интерстициальный нефрит, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - снижение потенции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - эксфолиативный дерматит, пурпура, васкулит, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги мышц нижних конечностей; частота неизвестна - мышечная слабость.

Аллергические реакции: нечасто - тяжелые анафилактические реакции вплоть до шока, которые до настоящего времени были описаны лишь после в/в введения; частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, крапивница, многоформная эритема.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: частота неизвестна - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, небольшое повышение концентрации ЩФ в крови, преходящее повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, повышение активности некоторых печеночных ферментов (например, гамма-глутамилтрансферазы).

Прочие: нечасто - лихорадка, астения, слабость, повышенная утомляемость, гиперактивность, нервозность.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Механизм действия

Месалазин - производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на эпителий кишечника. У пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования ЦОГ и угнетения синтеза простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-В - NFkB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-γ (γ-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-γ при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализоваться путем воздействия на рецепторы PPAR-γ.

"Петлевой" диуретик. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, в результате чего снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. Торасемид блокирует альдостероновые рецепторы миокарда, уменьшает фиброз и улучшает диастолическую функцию миокарда.

Благодаря антиальдостероновому действию торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно.

Торасемид снижает систолическое и диастолическое АД в положении лежа и стоя.

Диуретический эффект развивается примерно через 1 ч после приема внутрь, достигая максимума через 2-3 ч, и сохраняется до 18 ч, что облегчает переносимость терапии из-за отсутствия очень частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата внутрь, ограничивающего активность пациентов.

Применение торасемида является наиболее обоснованным выбором для проведения длительной терапии.

Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1.2 г месалазина в многоматричной системе. Ядро окружено оболочкой из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, взятых в соотношениях (1:1) и (1:2); состав оболочки подобран таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении рН около 7.

Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.

Всасывание

Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1.2 г месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы ЖКТ. При этом выявляются следы меченного радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы ЖКТ. Полный распад таблетки препарата Мезавант и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17.4 ч.

После приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2.4 г или 4.8 г 1 раз/сут в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22% от принятой дозы.

После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1.2 г, 2.4 г и 4.8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 ч (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 ч (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC) месалазина при приеме препарата в диапазоне от 1.2 г до 4.8 г был пропорционален принятой дозе. C_max месалазина в плазме в интервале доз от 1.2 г до 2.4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как от 2.4 г до 4.8 г - пропорционально дозе, но в меньшей степени.

При фармакологическом изучении однократного и многократного приема препарата в дозе 2.4 г и 4.8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 ч, C_max достигалась через 8 ч после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в 1.1 и 1.4 раза выше для доз 2.4 г и 4.8 г соответственно, чем при приеме однократной дозы.

Однократный прием препарата Мезавант в дозе 4.8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 ч после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение C_max - на 91%, среднее значение AUC - на 16%) по сравнению с показателями натощак.

В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18-35 лет), 28 пожилых (65-75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат Мезавант в однократной дозе 4.8 г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (рассчитанной на основе AUC_0-t, AUC_0-∞ и C_max) приблизительно в 2 раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося T_1/2 месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной.

Распределение

Считается, что препарат Мезавант обладает схожим профилем распределения с другими месалазин-содержащими препаратами. Месалазин имеет относительно малый V_d, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2.5 мкг/мл и концентрации N-ацетил-5-аминосалицилата до 10 мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43% и 78-83% соответственно.

Метаболизм

Единственным важным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.

Выведение

Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8% от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22% от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, тогда как более 13% - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный T_1/2 месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2.4 и 4.8 г был в среднем 7-9 и 8-12 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данных о применении препарата Мезавант у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, средний КК 68-76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18-35 лет, средний КК 124 мл/мин) до 2 раз.

Пациенты с почечной недостаточностью. Системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по КК.

Пациенты пожилого возраста. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина увеличивалась у пожилых пациентов (старше 65 лег) по сравнению с более молодыми пациентами до 2 раз. Индивидуальные значения системной экспозиции коррелировали обратно пропорционально функции почек, которую оценивали по КК. Потенциальное влияние возраста на безопасность применения месалазина следует учитывать в клинической практике у пожилых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью возможно снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина, что может сопровождаться увеличением риска развития нежелательных побочных реакций со стороны почек.

После приема внутрь торасемид всасывается из ЖКТ с ограниченным эффектом "первого прохождения" через печень. C_max в плазме крови достигается в течение 1.5 ч после приема внутрь. Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию. Нарушение функции почек и/или печени не влияют на всасывание.

Более 99% торасемида связывается с белками плазмы крови.

V_d у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или хронической сердечной недостаточностью - от 12 до 15 л. У пациентов с циррозом печени V_d увеличивается вдвое.

Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C9 с образованием трех метаболитов.

Основной метаболит - это производное карбоновой кислоты, является фармакологически неактивным. Два других метаболита, которые в организме образуются в незначительном количестве, обладают некоторой диуретической активностью, но их концентрация слишком мала, чтобы оказывать какое-либо значимое клиническое действие.

T_1/2 торасемида у здоровых добровольцев составляет 4 ч. Около 80% от принятой во внутрь дозы выводится почками в виде метаболитов и около 20% в неизменном виде (у пациентов с нормальной функцией почек). Общий клиренс торасемида составляет 41 мл/мин и почечный клиренс - около 10 мл/мин, что соответствует примерно 25% от общего.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации снижен печеночный и почечный клиренс препарата. У таких пациентов общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых добровольцев, а T_1/2 и общая биодоступность соответственно выше.

У пациентов с почечной недостаточностью, почечный клиренс торасемида заметно снижен, но это не отражается на общем клиренсе. Диуретический эффект при почечной недостаточности может быть достигнут путем применения в высоких дозах. Общий клиренс торасемида и T_1/2 остаются на том же уровне в случае сниженной функции почек, за счет метаболизма в печени.

У пациентов с циррозом печени V_d, T_1/2 и почечный клиренс повышены, но общий клиренс остается неизменным.

Фармакокинетический профиль торасемида у пациентов пожилого возраста сходен с таковым у молодых пациентов, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса препарата из-за характерного возрастного нарушения снижения функции почек у пожилых пациентов. Общий клиренс и T_1/2 при этом не меняются.

Беременность

Опыт применения у беременных женщин ограничен. Месалазин проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем у взрослых при применении в терапевтических дозах. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства.

У младенцев, матери которых во время беременности принимали месалазин, были зарегистрированы врожденные патологии развития и другие побочные эффекты, в т.ч. один случай водянки плода и внутриутробная анемия у одного ребенка.

Мезавант следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Месалазин выделяется с грудным молоком в небольшом количестве, а метаболит N-ацетил-5-аминосалициловая кислота - в более высокой концентрации. У детей, получающих грудное вскармливание, были описаны случаи диареи, поэтому в период грудного вскармливания месалазин следует применять с осторожностью и только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Препарат Торасемид Канон можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, под пристальным контролем врача и только в минимальных дозах.

Данных о выделении торасемида с грудным молоком нет, поэтому при необходимости применения препарата Торасемид Канон в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Препарат применяется у пожилых в тех же дозах, что и у взрослых.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Почечная или печеночная недостаточность

Описаны случаи нарушения функции почек, включая развитие нефропатии с минимальными изменениями, острого/хронического интерстициального нефрита и почечной недостаточности при применении препаратов, содержащих месалазин или являющиеся пролекарствами месалазина. У пациентов с нарушением функции почек необходимо учитывать соотношение пользы и риска терапии месалазином, и препарат следует применять с осторожностью. Всем пациентам рекомендуется пройти исследование функции почек перед началом лечения и затем повторять его периодически в ходе лечения.

Препарат Мезавант следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.

Реакции гиперчувствительности

Большинство пациентов с гиперчувствительностью к сульфасалазину или его непереносимостью могут применять препараты месалазина без риска развития схожих реакций. Тем не менее, при лечении пациентов с аллергией к сульфасалазину следует соблюдать осторожность.

Реакции гиперчувствительности со стороны сердца

При применении препарата Мезавант или других препаратов, содержащих месалазин, были описаны редкие случаи реакций гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит). Следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию миокардита или перикардита.

Синдром острой непереносимости

Применение месалазина связывают с развитием синдрома острой непереносимости, который в некоторых случаях трудно отличить от обострения воспалительного заболевания кишечника. Хотя частота этого явления точно не установлена, в контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина она составляла 3%. Симптомы включают спазмы в животе, острую боль в животе, диарею с примесью крови, иногда повышение температуры, головную боль и сыпь. При подозрении на развитие синдрома острой непереносимости следует немедленно отменить препарат, содержащий месалазин.

Непроходимость верхних отделов ЖКТ

Органическая или функциональная непроходимость верхних отделов ЖКТ может замедлять развитие эффекта препарата.

Фотосенсибилизация

У пациентов с такими заболеваниями кожи как атопический дерматит и атопическая экзема были отмечены более тяжелые реакции фотосенсибилизации.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Применение месалазина может приводить к ложному результату анализа, показывающему повышенное содержание норметанефрина в моче. Такие результаты возможны при применении жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина - N-ацетиламиносалициловой кислоты (N-Ас-5-АСА). Поэтому для определения содержания норметанефрина в моче следует использовать альтернативный селективный метод.

Фертильность

Имеющиеся данные не свидетельствуют о стойком влиянии месалазина на фертильность мужчин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Мезавант на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами не проводилось. Считается, что препарат Мезавант не оказывает влияние на эту способность. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и сонливости на фоне применения препарата. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

С осторожностью: артериальная гипотензия; гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее); нарушения оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз); желудочковая аритмия в анамнезе; острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока); диарея; панкреатит; сахарный диабет (снижение толерантности к глюкозе); заболевания печени, осложнившиеся циррозом и асцитом, почечная недостаточность, гепаторенальный синдром; подагра, гиперурикемия; анемия; одновременное применение сердечных гликозидов, аминогликозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или АКТГ; гипокалиемия; гипонатриемия; период лактации.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к торасемиду.

У пациентов, особенно в начале лечения торасемидом и у лиц пожилого возраста, рекомендуется проводить контроль электролитного баланса, объем и концентрацию циркулирующей крови.

При длительном лечении торасемидом рекомендуется проводить регулярный контроль электролитного баланса (особенно уровня калия), глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, липидов и клеточных компонентов крови.

Пациентам, получающим торасемид в высоких дозах, во избежание развития гипонатриемии и метаболического алкалоза нецелесообразно ограничивать потребление поваренной соли.

Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, выраженным диурезом, при недостаточном потреблении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или АКТГ.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов плазмы крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у больных с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

У пациентов с развившимися водно-электролитными расстройствами, гиповолемией или преренальной азотемией данные лабораторных анализов могут включать: гипер- или гипонатриемию, гипер- или гипохлоремию, гипер- или гипокалиемию, нарушения кислотно-щелочного баланса и повышение уровня мочевины крови. При возникновении этих расстройств необходимо прекратить прием торасемида до восстановления нормальных значений, а затем возобновить лечение торасемидом в меньшей дозе. При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования у пациентов с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в стационарных условиях (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

Для профилактики гипокалиемии рекомендуется применение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (прежде всего спиронолактона), а также соблюдать диету, богатую калием.

Применение торасемида может вызывать обострение подагры.

У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У пациентов с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно, принимающих сердечные гликозиды, вызванная диуретиками гипокалиемия может стать причиной развития аритмий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследования у взрослых здоровых добровольцев не выявили клинически значимого взаимодействия препарата Мезавант с 4 наиболее часто используемыми противомикробными препаратами (амоксициллином, ципрофлоксацином, метронидазолом и сульфаметоксазолом).

Тем не менее, имеются данные о взаимодействии месалазин-содержащих препаратов с перечисленными ниже лекарственными средствами:

• рекомендуется с осторожностью применять месалазин одновременно с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие, в т.ч. с НПВП и азатиоприном, т.к. при этом может повышаться риск развития неблагоприятных явлений со стороны почек;
• месалазин ингибирует активность тиопуринметилтрансферазы. Рекомендуется с осторожностью принять месалазин одновременно с азатиоприном или 6-меркаптопурином и/или любыми другими лекарственными препаратами, которые являются причиной возникновения миелотоксичности, т.к. это может повысить риск нарушения клеточного состава крови, вызвать недостаточность костномозгового кроветворения и связанные с этим осложнения.

Повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, цисплатина, амфотерицина В (вследствие конкурентного почечного выведения).

Повышает эффективность диазоксида и теофиллина, снижает - гипогликемических средств, аллопуринола.

Прессорные амины и торасемид взаимно снижают эффективность друг друга.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию торасемида в сыворотке крови.

При одновременном применении ГКС, амфотерицина В повышается риск развития гипокалиемии, с сердечными гликозидами - возрастает риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных) и удлинения Т_1/2 (для низкополярных).

Снижает почечный клиренс препаратов лития и повышает вероятность развития интоксикации.

НПВС, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза простагландина, нарушения активности ренина в плазме крови и выведения альдостерона.

Усиливает антигипертензивное действие гипотензивных средств, нервно-мышечную блокаду деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) и ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин).

Одновременный прием салицилатов в высоких дозах на фоне терапии торасемидом увеличивает риск проявления их токсичности (вследствие конкурентного почечного выведения).

Последовательное или одновременное применение торасемида с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к значительному снижению АД. Этого можно избежать, снизив дозу торасемида или временно отменив его.

Одновременное применение пробенецида или метотрексата может уменьшать эффективность торасемида (одинаковый путь секреции). С другой стороны торасемид может приводить к снижению почечной элиминации этих лекарственных средств.

При одновременном применении циклоспорина и торасемида увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид - гиперурикемию.

Сообщалось, что у пациентов с высоким риском развития нефропатии, принимающих торасемид внутрь, при введении рентгеноконтрастных средств нарушения функций почек наблюдались чаще, чем у пациентов с высоким риском развития нефропатии, которым перед введением рентгеноконтрастных средств проводили в/в гидратацию.

Биодоступность и, как следствие, эффективность торасемида может быть снижена при совместной терапии с колестирамином.

Симптомы: препарат Мезавант - это аминосалицилат; признаки интоксикации салицилатами включают шум в ушах, вертиго, головную боль, спутанность сознания, сонливость, повышенное потоотделение, гипервентиляцию, рвоту и диарею. Тяжелая интоксикация может приводить к нарушению электролитного баланса и рН крови, гипертермии и обезвоживанию.

Лечение: при острой передозировке необходимо применять стандартные методы лечения интоксикации салицилатами. Нарушение водно-электролитного баланса следует корректировать путем соответствующей в/в терапии. Следует поддерживать адекватную функцию почек.

Симптомы: увеличение диуреза, сопровождающееся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса, с последующим чрезмерным снижением АД, сонливостью и спутанностью сознания, коллапсом. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет; провокация рвоты, промывание желудка, активированный уголь. Проведение симптоматической терапии, снижение дозы или отмена препарата и одновременное восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита. Гемодиализ не эффективен, т.к. выведение торасемида и его метаболитов не ускоряется.