Мезавант и Энзикс

• индукция ремиссии по клиническим и эндоскопическим показателям у больных со слабым или умеренно выраженным язвенным колитом;
• поддержание ремиссии у больных с язвенным колитом.

• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать и их следует глотать целиком.

Взрослые, включая пожилых (старше 65 лет)

Индукция ремиссии: 2.4-4.8 г (2-4 таб.) 1 раз/сут. Максимальная суточная доза 4.8 г рекомендуется пациентам, у которых минимальная доза оказалась неэффективна. При приеме максимальной дозы (4.8 г/сут) эффект лечения следует оценивать через 8 недель.

Поддержание ремиссии: 2.4 г (2 таб.) 1 раз/сут.

Дети и подростки до 18 лет

Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарат Мезавант не рекомендуется применять у детей в возрасте до 18 лет.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Специальных исследований применения препарата Мезавант у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводилось.

Энзикс и Энзикс Дуо

1 таб. эналаприла (10 мг) и 1 таб. индапамида (2.5 мг) принимают внутрь утром одновременно. В зависимости от динамики показателей АД доза эналаприла может быть увеличена до приема 2 раза/сутки.

Энзикс Дуо Форте

1 таб. эналаприла (20 мг) и 1 таб. индапамида (2.5 мг) принимают внутрь утром одновременно. В зависимости от динамики показателей АД доза эналаприла может быть увеличена до приема 2 раза/сутки.

Максимальная суточная доза эналаприла составляет 40 мг, индапамида - 2.5 мг.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) доза эналаприла должна составлять 5-10 мг/сут.

• гиперчувствительность к салицилатам (включая месалазин) или любому вспомогательному компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарата у данной категории пациентов).

С осторожностью:

• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• хроническое нарушение функции легких (бронхиальная астма);
• заболевания, предрасполагающие к развитию мио- или перикардита;
• пациентам, имеющим аллергию на сульфасалазин, из-за возможной перекрестной гиперчувствительности к месалазину;
• сопутствующие поражения кожи, такие как атопический дерматит и атопическая экзема, которые предрасполагают к более тяжелым реакциям фотосенсибилизации;
• органическая или функциональная обструкция верхних отделов ЖКТ может замедлить начало действия препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Эналаприл

• наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять эналаприл при первичном гиперальдостеронизме, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки, состояниях, сопровождающихся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея), при аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, системных заболеваниях соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, сахарном диабете, при почечной недостаточности (протеинурия - более 1 г/сут), при печеночной недостаточности, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли или находящихся на гемодиализе, при одновременном приеме с иммунодепрессантами и салуретиками, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Индапамид

• анурия;
• гипокалиемия;
• выраженная печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату, другим производным сульфонамида или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять индапамид при сахарном диабете в стадии декомпенсации, гиперурикемии (особенно, сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом).

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), зарегистрированными в ходе клинических исследований препарата Мезавант у 3611 пациентов, были колит (включая язвенный колит, 5.8%), боль в животе (4.9%), головная боль (4.5%), изменения показателей функциональных проб печени (2.1%), диарея (2.0%) и тошнота (1.9%). Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классификации в соответствии с поражением органов и систем органов (MEDDRA) и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз*; частота неизвестна* - лейкопения*, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая сыпь, зуд, крапивницу и отек лица); нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна* - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость; частота неизвестна* - повышение внутричерепного давления*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна* - миокардит*, перикардит.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальное заболевание легких, пневмонит как проявление гиперчувствительности (включая интерстициальный пневмонит, аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит).

Со стороны пищеварительной системы: часто - вздутие живота, боль в животе, колит, диарея, диспепсия, рвота, метеоризм, тошнота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменения показателей функциональных проб печени (в т.ч. АСТ, АЛТ, концентрация билирубина); частота неизвестна* - гепатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине; нечасто - миалгия*; частота неизвестна* - волчаночноподобный синдром*.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность*; частота неизвестна* - интерстициальный нефрит*, несахарный почечный диабет*.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна* - олигоспермия (обратимая).

Общие расстройства: часто - астения, слабость, повышение температуры тела.

* Пострегистрационные НЛР

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение внутричерепного давления

При применении месалазина были зарегистрированы случаи повышения внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (идиопатическая внутричерепная гипертензия или доброкачественная внутричерепная гипертензия). В случае несвоевременной диагностики это состояние может привести к сужению полей зрения и стойкой утрате зрения. При развитии этого синдрома, по возможности, прием месалазина необходимо прекратить.

Несахарный почечный диабет

При применении месалазина были отмечены случаи развития несахарного почечного диабета.

Эналаприл

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, бессонница, тревога, спутанность сознания, утомляемость, сонливость (2-3%); в отдельных случаях при применении в высоких дозах - нервозность, депрессия, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм/бронхиальная астма, одышка, ринорея, фарингит.

Со стороны органов чувств: нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, диспептические симптомы (тошнота, диарея или запор, рвота, боли в животе), кишечная непроходимость, панкреатит, нарушение функции печени и желчевыделения, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс; редко - загрудинная боль, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), сердцебиение, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, боли в области сердца, обморок.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение гематокрита и концентрации гемоглобина, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у больных с аутоиммунными заболеваниями), эозинофилия, повышение СОЭ.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины.

Со стороны половой системы: снижение либидо, приливы, снижение потенции.

Дерматологические реакции: алопеция, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, дисфония, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, зуд, крапивница, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, стоматит, глоссит; очень редко - интестинальный ангионевротический отек.

Индапамид

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, нервозность, головная боль, головокружение, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, парестезии; редко - повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, анорексия, сухость во рту, гастралгия, рвота, диарея или запор, чувство дискомфорта в области живота, панкреатит.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринорея; редко - ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, характерные для гипокалиемии изменения на ЭКГ, аритмии, сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение частоты развития инфекций, никтурия, полиурия, повышение азота мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперкальциемия, глюкозурия, потливость, снижение массы тела.

Со стороны половой системы: снижение потенции, снижение либидо.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, геморрагический васкулит.

Прочие: гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке, боль в спине, инфекции, обострение СКВ.

Механизм действия

Месалазин - производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на эпителий кишечника. У пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования ЦОГ и угнетения синтеза простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-В - NFkB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-γ (γ-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-γ при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализоваться путем воздействия на рецепторы PPAR-γ.

Антигипертензивный препарат, содержащий два лекарственных средства в одной упаковке: ингибитор АПФ - эналаприл и диуретик - индапамид.

Эналаприл - ингибитор АПФ. Является пролекарством: фармакологической активностью обладает метаболит эналаприла - эналаприлат. Подавляет образование ангиотензина II из ангиотензина I, что приводит к снижению содержания альдостерона. При этом понижается ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард. Эналаприл расширяет артерии в большей степени, чем вены (при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается), уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландина.

Антигипертензивный эффект более выражен при высоком уровне ренина плазмы, чем при нормальном или сниженном его уровне.

Эналаприл усиливает коронарный и почечный кровоток. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного давления.

При длительном применении эналаприла уменьшается гипертрофия миокарда левого желудочка и миоцитов стенок артерий резистивного типа, что предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Эналаприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает некоторым диуретическим эффектом.

Действие эналаприла наступает через 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик с умеренным по силе и длительным действием. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора, водорода, и в меньшей степени ионов калия в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, уменьшает ОПСС за счет снижения реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличения синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью; угнетения тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка.

В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Антигипертензивный эффект индапамида развивается в конце первой/начале второй недели при постоянном приеме препарата. После однократного приема антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч.

Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного эффекта эналаприла.

Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1.2 г месалазина в многоматричной системе. Ядро окружено оболочкой из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, взятых в соотношениях (1:1) и (1:2); состав оболочки подобран таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении рН около 7.

Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.

Всасывание

Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1.2 г месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы ЖКТ. При этом выявляются следы меченного радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы ЖКТ. Полный распад таблетки препарата Мезавант и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17.4 ч.

После приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2.4 г или 4.8 г 1 раз/сут в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22% от принятой дозы.

После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1.2 г, 2.4 г и 4.8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 ч (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 ч (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC) месалазина при приеме препарата в диапазоне от 1.2 г до 4.8 г был пропорционален принятой дозе. C_max месалазина в плазме в интервале доз от 1.2 г до 2.4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как от 2.4 г до 4.8 г - пропорционально дозе, но в меньшей степени.

При фармакологическом изучении однократного и многократного приема препарата в дозе 2.4 г и 4.8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 ч, C_max достигалась через 8 ч после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в 1.1 и 1.4 раза выше для доз 2.4 г и 4.8 г соответственно, чем при приеме однократной дозы.

Однократный прием препарата Мезавант в дозе 4.8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 ч после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение C_max - на 91%, среднее значение AUC - на 16%) по сравнению с показателями натощак.

В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18-35 лет), 28 пожилых (65-75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат Мезавант в однократной дозе 4.8 г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (рассчитанной на основе AUC_0-t, AUC_0-∞ и C_max) приблизительно в 2 раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося T_1/2 месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной.

Распределение

Считается, что препарат Мезавант обладает схожим профилем распределения с другими месалазин-содержащими препаратами. Месалазин имеет относительно малый V_d, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2.5 мкг/мл и концентрации N-ацетил-5-аминосалицилата до 10 мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43% и 78-83% соответственно.

Метаболизм

Единственным важным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.

Выведение

Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8% от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22% от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, тогда как более 13% - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный T_1/2 месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2.4 и 4.8 г был в среднем 7-9 и 8-12 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данных о применении препарата Мезавант у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, средний КК 68-76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18-35 лет, средний КК 124 мл/мин) до 2 раз.

Пациенты с почечной недостаточностью. Системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по КК.

Пациенты пожилого возраста. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина увеличивалась у пожилых пациентов (старше 65 лег) по сравнению с более молодыми пациентами до 2 раз. Индивидуальные значения системной экспозиции коррелировали обратно пропорционально функции почек, которую оценивали по КК. Потенциальное влияние возраста на безопасность применения месалазина следует учитывать в клинической практике у пожилых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью возможно снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина, что может сопровождаться увеличением риска развития нежелательных побочных реакций со стороны почек.

Эналаприл

Всасывание

После приема внутрь около 60% абсорбируется в ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. C_max эналаприла в плазме крови достигается через 1-2 ч, эналаприлата - через 3-4 ч. Биодоступность препарата - 40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови для эналаприлата составляет 50-60%.

Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, небольшое количество проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Эналаприл быстро и полностью гидролизуется в печени с образованием активного метаболита - эналаприлата, который является более активным ингибитором АПФ, чем эналаприл.

Выведение

T_1/2 эналаприлата - около 11 ч. Выводится c мочой 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), с калом - 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности кумуляция эналаприла наступает при снижении фильтрации менее 10 мл/мин.

Эналаприл удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.

Индапамид

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на ее полноту. C_max достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Биодоступность высокая (93%).

Распределение

C_ss устанавливается через 7 дней регулярного приема.

Связывание с белками плазмы крови составляет 79%. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Имеет значительный V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный) и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 составляет в среднем 14-18 ч. С мочой выводится 60-80% в виде метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5%), с калом - 20%. Не кумулирует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется.

Беременность

Опыт применения у беременных женщин ограничен. Месалазин проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем у взрослых при применении в терапевтических дозах. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства.

У младенцев, матери которых во время беременности принимали месалазин, были зарегистрированы врожденные патологии развития и другие побочные эффекты, в т.ч. один случай водянки плода и внутриутробная анемия у одного ребенка.

Мезавант следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Месалазин выделяется с грудным молоком в небольшом количестве, а метаболит N-ацетил-5-аминосалициловая кислота - в более высокой концентрации. У детей, получающих грудное вскармливание, были описаны случаи диареи, поэтому в период грудного вскармливания месалазин следует применять с осторожностью и только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. При необходимости применения препарата Энзикс в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

За новорожденными и грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических расстройств, развитие которых возможно вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении АД, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Препарат применяется у пожилых в тех же дозах, что и у взрослых.

Почечная или печеночная недостаточность

Описаны случаи нарушения функции почек, включая развитие нефропатии с минимальными изменениями, острого/хронического интерстициального нефрита и почечной недостаточности при применении препаратов, содержащих месалазин или являющиеся пролекарствами месалазина. У пациентов с нарушением функции почек необходимо учитывать соотношение пользы и риска терапии месалазином, и препарат следует применять с осторожностью. Всем пациентам рекомендуется пройти исследование функции почек перед началом лечения и затем повторять его периодически в ходе лечения.

Препарат Мезавант следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.

Реакции гиперчувствительности

Большинство пациентов с гиперчувствительностью к сульфасалазину или его непереносимостью могут применять препараты месалазина без риска развития схожих реакций. Тем не менее, при лечении пациентов с аллергией к сульфасалазину следует соблюдать осторожность.

Реакции гиперчувствительности со стороны сердца

При применении препарата Мезавант или других препаратов, содержащих месалазин, были описаны редкие случаи реакций гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит). Следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию миокардита или перикардита.

Синдром острой непереносимости

Применение месалазина связывают с развитием синдрома острой непереносимости, который в некоторых случаях трудно отличить от обострения воспалительного заболевания кишечника. Хотя частота этого явления точно не установлена, в контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина она составляла 3%. Симптомы включают спазмы в животе, острую боль в животе, диарею с примесью крови, иногда повышение температуры, головную боль и сыпь. При подозрении на развитие синдрома острой непереносимости следует немедленно отменить препарат, содержащий месалазин.

Непроходимость верхних отделов ЖКТ

Органическая или функциональная непроходимость верхних отделов ЖКТ может замедлять развитие эффекта препарата.

Фотосенсибилизация

У пациентов с такими заболеваниями кожи как атопический дерматит и атопическая экзема были отмечены более тяжелые реакции фотосенсибилизации.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Применение месалазина может приводить к ложному результату анализа, показывающему повышенное содержание норметанефрина в моче. Такие результаты возможны при применении жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина - N-ацетиламиносалициловой кислоты (N-Ас-5-АСА). Поэтому для определения содержания норметанефрина в моче следует использовать альтернативный селективный метод.

Фертильность

Имеющиеся данные не свидетельствуют о стойком влиянии месалазина на фертильность мужчин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Мезавант на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами не проводилось. Считается, что препарат Мезавант не оказывает влияние на эту способность. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и сонливости на фоне применения препарата. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Эналаприл

Пациентам необходимо медицинское наблюдение в течение 2 ч после приема начальной дозы препарата и дополнительно 1 ч до стабилизации АД.

У пациентов с уменьшением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее, рвоте) при применении эналаприла (как и других ингибиторов АПФ) даже в начальной дозе повышается риск внезапного и выраженного снижения АД.

Транзиторная артериальная гипертензия не является противопоказанием для продолжения лечения препаратом после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Применение высокопрочных диализных мембран повышает риск развития анафилактической реакции. В дни, свободные от диализа, следует корректировать режим дозирования в зависимости от уровня АД.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и с заболеваниями сосудов мозга. У таких пациентов резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек.

Внезапная отмена препарата не приводит к резкому повышению АД.

Перед исследованием функции паращитовидных желез эналаприл следует отменить.

В случае развития побочных эффектов или отека Квинке препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) пациент должен предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

До и во время лечения ингибиторами АПФ необходим периодический контроль АД, показателей крови (гемоглобина, калия, креатинина, мочевины, активности печеночных трансаминаз), белка в моче.

Индапамид

При назначении индапамида пациентам, принимающим сердечные гликозиды, слабительные препараты, на фоне гиперальдостеронизма, а также пациентам пожилого возраста показан регулярный контроль содержания калия и креатинина.

На фоне приема индапамида следует систематически контролировать концентрацию калия, натрия, магния в плазме крови, рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота. Наиболее тщательный контроль показан при циррозе печени (особенно с отеками или асцитом - риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии), ИБС, сердечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса). Первое определение концентрации калия в крови следует провести в течение первой недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приема индапамида может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиком можно возобновить несколько позже), либо в таких случаях назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

При назначении индапамида следует учитывать, что производные сульфонамидов могут обострять течение СКВ.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения эналаприла и индапамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения, до завершения периода подбора дозы пациент должен воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы препарата.

Исследования у взрослых здоровых добровольцев не выявили клинически значимого взаимодействия препарата Мезавант с 4 наиболее часто используемыми противомикробными препаратами (амоксициллином, ципрофлоксацином, метронидазолом и сульфаметоксазолом).

Тем не менее, имеются данные о взаимодействии месалазин-содержащих препаратов с перечисленными ниже лекарственными средствами:

• рекомендуется с осторожностью применять месалазин одновременно с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие, в т.ч. с НПВП и азатиоприном, т.к. при этом может повышаться риск развития неблагоприятных явлений со стороны почек;
• месалазин ингибирует активность тиопуринметилтрансферазы. Рекомендуется с осторожностью принять месалазин одновременно с азатиоприном или 6-меркаптопурином и/или любыми другими лекарственными препаратами, которые являются причиной возникновения миелотоксичности, т.к. это может повысить риск нарушения клеточного состава крови, вызвать недостаточность костномозгового кроветворения и связанные с этим осложнения.

Эналаприл

Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного действия эналаприла.

При одновременном применении эналаприла с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, анальгетиками-антипиретиками возможно снижение гипотензивного эффекта эналаприла.

В некоторых случаях у пациентов с нарушением функции почек, получающих НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, применение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения обратимы.

Антигипертензивное действие эналаприла усиливают диуретики, бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, гидралазин, празозин.

Применение эналаприла совместно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), а также с калийсодержащими препаратами усиливает риск гиперкалиемии.

Эналаприл ослабляет действие лекарственных средств, содержащих теофиллин.

Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность эналаприла. Препараты, вызывающие угнетение костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

Эналаприл способствует замедлению выведения лития (при одновременном применении эналаприла с солями лития показан контроль концентрации лития в плазме крови).

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Это наиболее часто встречается в течение первых 3 недель совместного применения, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические препараты для приема внутрь и инсулин, необходим контроль уровня глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца совместного применения с ингибиторами АПФ.

Симптомокомплекс, включающий покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, описан в редких случаях при совместном применении препаратов золота для парентерального применения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ (эналаприл).

Этанол усиливает гипотензивный эффект эналаприла.

Индапамид

При одновременном применении индапамида с салуретиками, сердечными гликозидами, глюко- и минералокортикоидами, тетракозактидом, амфотерицином В (в/в), слабительными препаратами повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном приеме индапамида с сердечными гликозидами повышается вероятность развития гликозидной интоксикации; с препаратами кальция - гиперкальциемии; с метформином - возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Индапамид способствует замедлению выведения лития и тем самым повышению его концентрации в плазме крови.

Астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин, антиаритмические препараты класса I A (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, бретилий, соталол) при приеме на фоне идапамида могут привести к развитию аритмии по типу "пируэт".

НПВС, ГКС, тетракозактид, симпатомиметики снижают гипотензивный эффект индапамида; баклофен - усиливает.

Комбинация индапамида с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и с почечной недостаточностью.

Ингибиторы АПФ при одновременном применении с индапамидом увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Индапамид увеличивает риск развития нарушений функции почек при одновременном применении с йодсодержащими контрастными средствами в высоких дозах (обезвоживание организма). Перед применением йодсодержащих контрастных средств у пациентов, принимающих индапамид, необходимо восстановить потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты усиливают гипотензивное действие индапамида и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении индапамида с циклоспорином повышается риск развития гиперкреатининемии.

Индапамид снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения ОЦК и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Индапамид усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов.

Симптомы: препарат Мезавант - это аминосалицилат; признаки интоксикации салицилатами включают шум в ушах, вертиго, головную боль, спутанность сознания, сонливость, повышенное потоотделение, гипервентиляцию, рвоту и диарею. Тяжелая интоксикация может приводить к нарушению электролитного баланса и рН крови, гипертермии и обезвоживанию.

Лечение: при острой передозировке необходимо применять стандартные методы лечения интоксикации салицилатами. Нарушение водно-электролитного баланса следует корректировать путем соответствующей в/в терапии. Следует поддерживать адекватную функцию почек.

Эналаприл

Симптомы: выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор.

Лечение: больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях показано промывание желудка и прием внутрь солевого слабительного. В более тяжелых случаях проводят мероприятия, направленные на стабилизацию АД: в/в введение физиологического раствора, плазмозаменителей, ангиотензина II, возможно проведение гемодиализа.

Индапамид

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитные нарушения; в некоторых случаях - чрезмерное снижение АД, головокружение, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка и/или назначение активированного угля, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.