Мезавант и Тациллин ДЖ

• индукция ремиссии по клиническим и эндоскопическим показателям у больных со слабым или умеренно выраженным язвенным колитом;
• поддержание ремиссии у больных с язвенным колитом.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• инфекции костей и суставов;
• смешанные инфекции (вызванные, грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать и их следует глотать целиком.

Взрослые, включая пожилых (старше 65 лет)

Индукция ремиссии: 2.4-4.8 г (2-4 таб.) 1 раз/сут. Максимальная суточная доза 4.8 г рекомендуется пациентам, у которых минимальная доза оказалась неэффективна. При приеме максимальной дозы (4.8 г/сут) эффект лечения следует оценивать через 8 недель.

Поддержание ремиссии: 2.4 г (2 таб.) 1 раз/сут.

Дети и подростки до 18 лет

Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарат Мезавант не рекомендуется применять у детей в возрасте до 18 лет.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Специальных исследований применения препарата Мезавант у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводилось.

Внутривенно медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Продолжительность лечения определяется тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек:

Рекомендуемая доза препарата, которую назначают каждые 8 ч, составляет 4.5 г (4 г пиперациллина/ 0.5 г тазобактама).

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции и может варьировать от 2.25 г (2 г пиперациллина/ 0.25 г тазобактама) до 4.5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) препарата, вводимых каждые 6 или 8 ч.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

При нейтропении:

У больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые б часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции:

У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112.5 мг/кг препарата (100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама) каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым, т.е. 4.5 г препарата (4 г пиперациллина/0.5 г тазобактама) каждые 8 ч.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, еще 48 ч после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек:

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/0.25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между введением очередной дозы.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Способ приготовления раствора.

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с препаратом 0.9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций; 5% раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0.9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл); 5% раствор декстрозы.

• гиперчувствительность к салицилатам (включая месалазин) или любому вспомогательному компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарата у данной категории пациентов).

С осторожностью:

• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• хроническое нарушение функции легких (бронхиальная астма);
• заболевания, предрасполагающие к развитию мио- или перикардита;
• пациентам, имеющим аллергию на сульфасалазин, из-за возможной перекрестной гиперчувствительности к месалазину;
• сопутствующие поражения кожи, такие как атопический дерматит и атопическая экзема, которые предрасполагают к более тяжелым реакциям фотосенсибилизации;
• органическая или функциональная обструкция верхних отделов ЖКТ может замедлить начало действия препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

С осторожностью: тяжелые кровотечения (в т.ч., в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст, почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), зарегистрированными в ходе клинических исследований препарата Мезавант у 3611 пациентов, были колит (включая язвенный колит, 5.8%), боль в животе (4.9%), головная боль (4.5%), изменения показателей функциональных проб печени (2.1%), диарея (2.0%) и тошнота (1.9%). Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классификации в соответствии с поражением органов и систем органов (MEDDRA) и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз*; частота неизвестна* - лейкопения*, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая сыпь, зуд, крапивницу и отек лица); нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна* - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость; частота неизвестна* - повышение внутричерепного давления*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна* - миокардит*, перикардит.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальное заболевание легких, пневмонит как проявление гиперчувствительности (включая интерстициальный пневмонит, аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит).

Со стороны пищеварительной системы: часто - вздутие живота, боль в животе, колит, диарея, диспепсия, рвота, метеоризм, тошнота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменения показателей функциональных проб печени (в т.ч. АСТ, АЛТ, концентрация билирубина); частота неизвестна* - гепатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине; нечасто - миалгия*; частота неизвестна* - волчаночноподобный синдром*.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность*; частота неизвестна* - интерстициальный нефрит*, несахарный почечный диабет*.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна* - олигоспермия (обратимая).

Общие расстройства: часто - астения, слабость, повышение температуры тела.

* Пострегистрационные НЛР

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение внутричерепного давления

При применении месалазина были зарегистрированы случаи повышения внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (идиопатическая внутричерепная гипертензия или доброкачественная внутричерепная гипертензия). В случае несвоевременной диагностики это состояние может привести к сужению полей зрения и стойкой утрате зрения. При развитии этого синдрома, по возможности, прием месалазина необходимо прекратить.

Несахарный почечный диабет

При применении месалазина были отмечены случаи развития несахарного почечного диабета.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитов.

Со стороны мочевыделителыюй системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, «приливы».

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гипертермия в месте введения, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

Механизм действия

Месалазин - производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на эпителий кишечника. У пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования ЦОГ и угнетения синтеза простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-В - NFkB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-γ (γ-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-γ при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализоваться путем воздействия на рецепторы PPAR-γ.

Пиперациллин представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих бета-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в том числе цефалоспоринам третьего поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата усиливает противомикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него бактерий, образующих бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам.

Препарат активен в отношении:

Грамотрицательных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enlerobacter spp. (в том числе Enlerobacter cloaca, Enlerobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia reltgery, Providencia stuarlii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в том числе Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella mullocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

Грамположительных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalacliae, Streptococcus spp. группы viridans подгруппы С и G), Enterococcus spp. (Enlerococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулазоотрицательные), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Анаэробных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Bacleroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis), подгруппы Bacleroides fragilis (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacleroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptostreplococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т. ч. Clostridium difficile, Clostridium perfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1.2 г месалазина в многоматричной системе. Ядро окружено оболочкой из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, взятых в соотношениях (1:1) и (1:2); состав оболочки подобран таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении рН около 7.

Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.

Всасывание

Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1.2 г месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы ЖКТ. При этом выявляются следы меченного радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы ЖКТ. Полный распад таблетки препарата Мезавант и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17.4 ч.

После приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2.4 г или 4.8 г 1 раз/сут в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22% от принятой дозы.

После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1.2 г, 2.4 г и 4.8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 ч (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 ч (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC) месалазина при приеме препарата в диапазоне от 1.2 г до 4.8 г был пропорционален принятой дозе. C_max месалазина в плазме в интервале доз от 1.2 г до 2.4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как от 2.4 г до 4.8 г - пропорционально дозе, но в меньшей степени.

При фармакологическом изучении однократного и многократного приема препарата в дозе 2.4 г и 4.8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 ч, C_max достигалась через 8 ч после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в 1.1 и 1.4 раза выше для доз 2.4 г и 4.8 г соответственно, чем при приеме однократной дозы.

Однократный прием препарата Мезавант в дозе 4.8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 ч после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение C_max - на 91%, среднее значение AUC - на 16%) по сравнению с показателями натощак.

В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18-35 лет), 28 пожилых (65-75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат Мезавант в однократной дозе 4.8 г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (рассчитанной на основе AUC_0-t, AUC_0-∞ и C_max) приблизительно в 2 раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося T_1/2 месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной.

Распределение

Считается, что препарат Мезавант обладает схожим профилем распределения с другими месалазин-содержащими препаратами. Месалазин имеет относительно малый V_d, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2.5 мкг/мл и концентрации N-ацетил-5-аминосалицилата до 10 мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43% и 78-83% соответственно.

Метаболизм

Единственным важным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.

Выведение

Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8% от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22% от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, тогда как более 13% - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный T_1/2 месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2.4 и 4.8 г был в среднем 7-9 и 8-12 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данных о применении препарата Мезавант у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, средний КК 68-76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18-35 лет, средний КК 124 мл/мин) до 2 раз.

Пациенты с почечной недостаточностью. Системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по КК.

Пациенты пожилого возраста. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина увеличивалась у пожилых пациентов (старше 65 лег) по сравнению с более молодыми пациентами до 2 раз. Индивидуальные значения системной экспозиции коррелировали обратно пропорционально функции почек, которую оценивали по КК. Потенциальное влияние возраста на безопасность применения месалазина следует учитывать в клинической практике у пожилых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью возможно снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина, что может сопровождаться увеличением риска развития нежелательных побочных реакций со стороны почек.

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

Таблица 1

Равновесные концентрации в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама.

Окончание 5 минутного введения.

Таблица 2

Равновесные концентрации в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама

Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 мг до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками плазмы как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на этот параметр пиперациллина, а присутствие пиперациллина - тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, желчном пузыре, легких, желчи, женских половых органах (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Пиперациллин метаболизируется до малоактивного дезэтилметаболита; тазобактам -до неактивного метаболит. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболит быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтиппиперациллин также экскретируются с желчью и выводятся кишечником.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы составляет 0.7-1.2 ч. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек возрастают в 2 и 4 раза, соответственно.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются, коррекции дозы не требуется.

Беременность

Опыт применения у беременных женщин ограничен. Месалазин проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем у взрослых при применении в терапевтических дозах. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства.

У младенцев, матери которых во время беременности принимали месалазин, были зарегистрированы врожденные патологии развития и другие побочные эффекты, в т.ч. один случай водянки плода и внутриутробная анемия у одного ребенка.

Мезавант следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Месалазин выделяется с грудным молоком в небольшом количестве, а метаболит N-ацетил-5-аминосалициловая кислота - в более высокой концентрации. У детей, получающих грудное вскармливание, были описаны случаи диареи, поэтому в период грудного вскармливания месалазин следует применять с осторожностью и только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. При необходимости применения препарата в период лактации необходимо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста. С осторожностью применять у детей старше 2-х лет.

Препарат применяется у пожилых в тех же дозах, что и у взрослых.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Почечная или печеночная недостаточность

Описаны случаи нарушения функции почек, включая развитие нефропатии с минимальными изменениями, острого/хронического интерстициального нефрита и почечной недостаточности при применении препаратов, содержащих месалазин или являющиеся пролекарствами месалазина. У пациентов с нарушением функции почек необходимо учитывать соотношение пользы и риска терапии месалазином, и препарат следует применять с осторожностью. Всем пациентам рекомендуется пройти исследование функции почек перед началом лечения и затем повторять его периодически в ходе лечения.

Препарат Мезавант следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.

Реакции гиперчувствительности

Большинство пациентов с гиперчувствительностью к сульфасалазину или его непереносимостью могут применять препараты месалазина без риска развития схожих реакций. Тем не менее, при лечении пациентов с аллергией к сульфасалазину следует соблюдать осторожность.

Реакции гиперчувствительности со стороны сердца

При применении препарата Мезавант или других препаратов, содержащих месалазин, были описаны редкие случаи реакций гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит). Следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию миокардита или перикардита.

Синдром острой непереносимости

Применение месалазина связывают с развитием синдрома острой непереносимости, который в некоторых случаях трудно отличить от обострения воспалительного заболевания кишечника. Хотя частота этого явления точно не установлена, в контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина она составляла 3%. Симптомы включают спазмы в животе, острую боль в животе, диарею с примесью крови, иногда повышение температуры, головную боль и сыпь. При подозрении на развитие синдрома острой непереносимости следует немедленно отменить препарат, содержащий месалазин.

Непроходимость верхних отделов ЖКТ

Органическая или функциональная непроходимость верхних отделов ЖКТ может замедлять развитие эффекта препарата.

Фотосенсибилизация

У пациентов с такими заболеваниями кожи как атопический дерматит и атопическая экзема были отмечены более тяжелые реакции фотосенсибилизации.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Применение месалазина может приводить к ложному результату анализа, показывающему повышенное содержание норметанефрина в моче. Такие результаты возможны при применении жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина - N-ацетиламиносалициловой кислоты (N-Ас-5-АСА). Поэтому для определения содержания норметанефрина в моче следует использовать альтернативный селективный метод.

Фертильность

Имеющиеся данные не свидетельствуют о стойком влиянии месалазина на фертильность мужчин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Мезавант на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами не проводилось. Считается, что препарат Мезавант не оказывает влияние на эту способность. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и сонливости на фоне применения препарата. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Перед началом лечения следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Во время применения препарата возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов мели. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

Исследования у взрослых здоровых добровольцев не выявили клинически значимого взаимодействия препарата Мезавант с 4 наиболее часто используемыми противомикробными препаратами (амоксициллином, ципрофлоксацином, метронидазолом и сульфаметоксазолом).

Тем не менее, имеются данные о взаимодействии месалазин-содержащих препаратов с перечисленными ниже лекарственными средствами:

• рекомендуется с осторожностью применять месалазин одновременно с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие, в т.ч. с НПВП и азатиоприном, т.к. при этом может повышаться риск развития неблагоприятных явлений со стороны почек;
• месалазин ингибирует активность тиопуринметилтрансферазы. Рекомендуется с осторожностью принять месалазин одновременно с азатиоприном или 6-меркаптопурином и/или любыми другими лекарственными препаратами, которые являются причиной возникновения миелотоксичности, т.к. это может повысить риск нарушения клеточного состава крови, вызвать недостаточность костномозгового кроветворения и связанные с этим осложнения.

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами в том числе с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов разграничить во времени.

Препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Симптомы: препарат Мезавант - это аминосалицилат; признаки интоксикации салицилатами включают шум в ушах, вертиго, головную боль, спутанность сознания, сонливость, повышенное потоотделение, гипервентиляцию, рвоту и диарею. Тяжелая интоксикация может приводить к нарушению электролитного баланса и рН крови, гипертермии и обезвоживанию.

Лечение: при острой передозировке необходимо применять стандартные методы лечения интоксикации салицилатами. Нарушение водно-электролитного баланса следует корректировать путем соответствующей в/в терапии. Следует поддерживать адекватную функцию почек.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нервно-мышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.