Меладрим и Ноотропил

При расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма "сон-бодрствование", таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).

Взрослые

• симптоматическое лечение психоорганического синдрома, в частности, у пожилых пациентов, сопровождающегося снижением памяти, головокружением, пониженной концентрацией внимания и снижением активности, изменением настроения, расстройством поведения, нарушением походки (эти симптомы могут быть ранними признаками возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и сенильная деменция альцгеймеровского типа);
• лечение головокружения и связанного с ним нарушения равновесия, за исключением вазомоторного и психогенного головокружения;
• лечение кортикальной миоклонии (в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии);
• профилактика серповидно-клеточного вазоокклюзивного криза.

Дети

• лечение дислексии (в составе комплексной терапии);
• профилактика серповидно-клеточного вазоокклюзивного криза.

Индивидуальный. Принимают внутрь в дозе 1.5-3 мг 1 раз/сут за 30-40 мин до сна.

Максимальная суточная доза составляет 6 мг.

Препарат вводят в/в и в/м.

Парентеральное введение пирацетама назначается при невозможности применения пероральных форм препарата (бессознательном состоянии, затруднении глотания). Предпочтительным является в/в введение.

В/в инфузия препарата в суточной дозе выполняется через катетер с постоянной скоростью на протяжении 24 ч (например, в начальной стадии лечения тяжелой миоклонии). Предварительно препарат разводят в одном из совместимых инфузионных растворов: декстрозы 5%, 10% или 20%; фруктозы 5%, 10%, 20%; натрия хлорида 0.9%; декстрана 40 10% (в растворе натрия хлорида 0.9%); растворе Рингера; растворе маннитола 20%. Общий объем раствора, предназначенный для введения, определяется с учетом клинических показаний и состояния пациента.

Болюсное в/в введение (например, неотложное лечение криза при серповидно-клеточной анемии) выполняется в течение не менее 2 мин, суточная доза при этом распределяется на несколько введений (2-4) с равномерными интервалами так, чтобы доза на одно введение не превышала 3 г.

В/м препарат вводят, если введение через вену затруднено. Объем раствора для в/м введения не должен превышать 5 мл. Кратность введения препарата аналогична таковой при его в/в или пероральном применении.

При появлении возможности переходят на пероральный прием препарата (в соответствии с инструкциями по медицинскому применению соответствующих форм препарата).

Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально в зависимости от заболевания и с учетом динамики симптомов.

Симптоматическое лечение хронического психоорганического синдрома: 2.4-4.8 г/сут.

Лечение головокружения и связанного с ним нарушения равновесия: 2.4-4.8 г/сут.

Кортикальная миоклония: лечение начинают с дозы 7.2 г/сут, каждые 3-4 дня дозу увеличивают на 4.8 г/сут до достижения максимальной дозы 24 г/сут. Лечение продолжают на протяжении всего периода заболевания. Каждые 6 мес следует предпринимать попытки уменьшения дозы или отмены препарата, постепенно сокращая дозу на 1.2 г/сут каждые 2 дня.

Серповидно-клеточная анемия: в период криза - в/в в дозе 300 мг/кг в 4 разделенных равных дозах.

Для пациентов с нарушением функции почек дозу следует корректировать в зависимости от величины КК.

КК можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле.

Для мужчин КК (мл/мин) = [140 - возраст (годы)] х масса тела (кг)/72 × сывороточный креатинин (мг/дл);

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0.85.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата в соответствии со следующей схемой.

У пациентов пожилого возраста дозу корректируют при наличии почечной недостаточности; при длительной терапии необходим контроль функционального состояния почек.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функций и почек и печени препарат назначают так же, как и пациентам только с нарушением функции почек.

Повышенная чувствительность к мелатонину; тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин), аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные), печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная недостаточность (КК >30 мл/мин), пожилой возраст.

• психомоторное возбуждение на момент назначения препарата;
• хорея Гентингтона;
• острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт);
• конечная стадия хронической почечной недостаточности (при КК < 20 мл/мин);
• детский возраст до 1 года (для раствора для приема внутрь);
• детский возраст до 3 лет (для таблеток);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным пирролидона.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении гемостаза, обширных хирургических вмешательствах, тяжелом кровотечении, при хронической почечной недостаточности (КК 20-80 мл/мин).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, снижение настроения, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, делирий, синдром "беспокойных ног", плохое качество сна, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго, позиционное вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД; редко - "приливы" крови к лицу, стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота: редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечные нарушения или расстройства, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, дискомфорт в животе, дискинезия желудка, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, повышенное потоотделение по ночам, кожный зуд и генерализованный зуд, кожная сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - ангионевротический отек (отек Квинке), отек слизистой оболочки полости рта, отек языка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, спазм мышц, боль в шее, ночные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - симптомы менопаузы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонение от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных тестов.

Прочие: нечасто - астения, боль в груди; редко - опоясывающий герпес, повышенная утомляемость, чувство жажды.

Со стороны нервной системы: двигательная расторможенность (1.72%), раздражительность (1.13%), сонливость (0.96%), депрессия (0.83%), астения (0.23%); в единичных случаях - головокружение, головные боли, атаксия, нарушение равновесия, обострение течения эпилепсии, бессонница, замешательство, возбуждение, тревога, галлюцинации, повышение сексуальности. В постмаркетинговой практике наблюдались следующие побочные эффекты, частота которых не установлена (из-за недостаточности данных): головная боль, бессонница, возбуждение, нарушение равновесия, атаксия, обострение течения эпилепсии, тревога, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. гастралгия).

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела (1.29%).

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны кожных покровов: дерматит, зуд, крапивница.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Прочие: в редких случаях - боли в месте введения, тромбофлебит, гипертермия, артериальная гипотензия (при в/в введении).

В большинстве случаев удается добиться регресса подобных симптомов, снизив дозу препарата.

Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина.

Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие.

Нормализует циркадные ритмы. Повышает концентрацию GABA и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе GABA, допамина и серотонина. Известно, что GABA является тормозным медиатором в ЦНС, а снижение активности серотонинергических механизмов может иметь значение в патогенезе депрессивных состояний и расстройств.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, снижает частоту приступов головных болей, головокружения, повышает настроение. Ускоряет засыпание, снижает частоту ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции.

Обладает иммуностимулирующими и антиоксидантными свойствами.

Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, ТТГ, СТГ.

Секреция мелатонина подчинена циркадному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещенности - избыток света тормозит его образование, снижение освещенности повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70% суточной продукции мелатонина.

Ноотропный препарат, циклическое производное гамма-аминобутировой кислоты (GABA).

Имеющиеся данные свидетельствуют, что основной механизм действия пирацетама не является клеточноспецифичным или органоспецифичным.

Пирацетам связывается с полярными головками фосфолипидов и образует мобильные комплексы пирацетам-фосфолипид. В результате восстанавливается двухслойная структура клеточной мембраны и ее стабильность, что в свою очередь, приводит к восстановлению трехмерной структуры мембранных и трансмембранных белков и восстановлению их функции.

На нейрональном уровне пирацетам облегчает различные типы синаптической передачи, оказывая преимущественное воздействие на плотность и активность постсинаптических рецепторов (данные получены в исследованиях на животных).

Пирацетам улучшает такие функции как обучение, память, внимание и сознание, не оказывая седативного или психостимулирующего воздействия.

Гемореологические эффекты пирацетама связаны с его влиянием на эритроциты, тромбоциты и стенку сосудов.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией пирацетам увеличивает способность эритроцитов к деформации, снижает вязкость крови и предотвращает формирование "монетных столбиков". Кроме того, он снижает агрегацию тромбоцитов, не оказывая существенного влияния на их количество.

В исследованиях на животных показано, что пирацетам предотвращает спазм сосудов и противодействует различным вазоспастическим веществам.

В исследованиях у здоровых добровольцев пирацетам снижал адгезию эритроцитов к эндотелию сосудов и стимулировал выработку простациклинов здоровым эндотелием.

Всасывание

После приема препарата внутрь пирацетам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 3.2 г C_max составляет 84 мкг/мл, после многократного приема в дозе 3.2 мг 3 раза/сут -115 мкг/мл и достигается через 1 ч в плазме крови и через 5 ч в спинномозговой жидкости. Прием пищи снижает C_max на 17% и увеличивает Т_max до 1.5 ч. У женщин при приеме пирацетама в дозе 2.4 г C_max и AUC на 30% больше, чем у мужчин.

Распределение и метаболизм

Не связывается с белками плазмы крови.

V_d пирацетама составляет около 0.6 л/кг.

При исследовании на животных обнаружено, что пирацетам избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях.

Не метаболизируется в организме.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Выведение

T_1/2 из плазмы крови составляет 4-5 ч, из спинномозговой жидкости - 8.5 ч. T_1/2 не зависит от пути введения.

80-100% пирацетама выводится почками в неизмененном виде путем почечной фильтрации. Общий клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 80-90 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 удлиняется при почечной недостаточности; при терминальной стадии хронической почечной недостаточности - до 59 ч.

Фармакокинетика пирацетама не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применять у женщин, желающих забеременеть, в связи с некоторым контрацептивным действием мелатонина.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Ноотропила при беременности не проводилось. Контролируемых исследований применения препарата во время беременности не проводилось.

Пирацетам проникает через плацентарный барьер. Концентрация препарата у новорожденных достигает 70-90% от концентрации его в крови у матери. Ноотропил не следует назначать при беременности.

Пирацетам выделяется с грудным молоком. При назначении препарата в период лактации следует воздержаться от грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пирацетама по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пирацетама.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

В период применения мелатонина рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Необходимо проинформировать женщин, планирующих беременность, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.

В период применения мелатонина не следует употреблять алкоголь, который снижает его эффективность.

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов.

Влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами

При применении мелатонина следует воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости).

Вследствие антиагрегантного эффекта пирацетама его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми геморрагическими нарушениями, риском кровотечений (например, при язве желудка), нарушениями гемостаза, у пациентов с хирургическими вмешательствами, включая стоматологические вмешательства, у пациентов, принимающих антикоагулянты и антиагреганты, в т.ч. низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку пирацетам выводится почками, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с почечной недостаточностью.

При длительном лечении пожилых пациентов необходим регулярный контроль показателей КК, может потребоваться коррекция дозы.

Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

При лечении кортикальной миоклонии следует избегать резкого прерывания лечения, поскольку это может вызвать возобновление приступов.

В случае появления нарушений сна рекомендуется отменить вечерний прием пирацетама, присоединив эту дозу к дневному приему.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пирацетама пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который при одновременном применении с мелатонином повышает его концентрацию в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать их одновременного применения.

Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8- метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изофермента CYP2D), поскольку он повышает концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования последнего.

Табакокурение снижает концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования изофермента CYP1А2.

Требуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или ЗГТ), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.

Ингибиторы и изофермента CYPA2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении.

Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении.

Этанол при одновременном применении с мелатонином снижает его эффективность.

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных препаратов, таких как залеплон, золпидем и зопиклон.

Одновременное применение мелатонина и золпидема может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

Одновременное применение мелатонина с тиоридазином и имипрамином приводило к увеличению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных занятий в сравнении с монотерапией имипрамином. а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Возможность изменения фармакокинетики пирацетама под воздействием других лекарственных препаратов низкая, т.к. 90% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы отмечены сообщения о спутанности сознания, раздражительности и нарушении сна.

Согласно опубликованному исследованию пациентов с рецидивирующим венозным тромбозом пирацетам в дозе 9.6 г/сут повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (отмечалось более выраженное снижение агрегации тромбоцитов, концентрации фибриногена, факторов Виллебранда, вязкости крови и плазмы по сравнению с применением только непрямых антикоагулянтов).

Пирацетам не угнетает изоферменты цитохрома Р450. Метаболическое взаимодействие с другими препаратами маловероятно.

Прием пирацетама в дозе 20 г/сут в течение 4 недель не изменял C_max в сыворотке и AUC противоэпилептических препаратов (карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, вальпроата).

Совместный прием с алкоголем не влиял на концентрацию пирацетама в сыворотке; концентрация этанола в сыворотке крови не изменялась при приеме 1.6 г пирацетама.

Симптомы: при приеме препарата в форме раствора для приема внутрь в суточной дозе 75 г отмечены диспептические явления, такие как диарея с кровью и боли в животе. По-видимому, это было связано с употреблением большой суммарной дозы сорбитола, входящего в состав лекарственной формы раствор для приема внутрь.

Лечение: сразу после значительной передозировки при приеме внутрь можно промыть желудок или вызвать искусственную рвоту. Показано проведение симптоматической терапии, которое может включать гемодиализ. Специфического антидота нет. Эффективность гемодиализа составляет 50-60%.