Мелатонин и Тиодазин

• при расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма "сон-бодрствование", таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).

Шизофрения и другие психозы:

• лечение обострений шизофрении;
• лечение шизофрении хронического течения. Тиодазин показан также для длительного лечения больных, находящихся на стационарном лечении, и длительного поддерживающего лечения амбулаторных больных шизофренией.

Синдромы тревоги и депрессии:

• в психиатрической практике - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии больных ажитированной депрессией;
• в общей медицинской практике - в качестве седативного средства и анксиолитика - лечение разнообразных синдромов, характеризующихся тревогой, сочетанием тревоги и депрессии, напряженностью и ажитацией, психосоматическими нарушениями и эмоциональными расстройствами;
• длительное лечение смешанных тревожно-депрессивных состояний или психотической депрессии.

Показания в гериатрической практике:

• в качестве нейролептического и антипсихотического средства - лечение тяжелых когнитивных расстройств и нарушений поведения у гериатрических пациентов с органическим поражением головного мозга различной степени тяжести;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, смешанных тревожно-депрессивных состояний, сенильной ажитации и бессонницы;

Показания в педиатрической практике:

• в качестве нейролептика - лечение детской шизофрении, а также тяжелых расстройств поведения на фоне умственной отсталости и органического поражения головного мозга;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, напряженности, ажитации; лечение нарушений концентрации внимания у детей с выраженными отклонениями в поведении; лечение случаев гиперактивности, резистентных к стимулирующим средствам; лечение расстройств сна.

Прочие показания:

• лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой;
• для уменьшения выраженности таких психических проявлений как тревога, ажитация, враждебность и галлюцинации при синдроме алкогольной абсистенции;
• рвота центрального генеза.

Внутрь.

При нарушении сна - по 3 мг 1 раз/сут за 30-40 мин до сна.

При десинхронозе в качестве адаптогена при смене часовых поясов - за 1 день до перелета и в последующие 2-5 дней - по 3 мг за 30-40 мин до сна.

Максимальная суточная доза - 6 мг.

Пациенты пожилого возраста: с возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов. С учетом этого у пациентов пожилого возраста, возможен прием препарата за 60-90 мин до сна.

Почечная недостаточность: влияние различной степени почечной недостаточности на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому мелатонин следует применять с осторожностью у таких пациентов. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применение препарата противопоказано.

Дозу и время приема препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от заболевания и тяжести симптоматики. Начинать лечение рекомендуется с доз, находящихся на нижней границе указанного диапазона. Затем в процессе лечения дозу постепенно увеличивают до достижения максимально эффективной. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей. Суточную дозу делят обычно на 2-4 приема.

Шизофрения и другие психозы:

Обострения шизофрении у взрослых госпитализированных больных: 100-600 мг/сут - до максимальной дозы 800 мг/сут.

Шизофрения хронического течения: 100-600 мг/сут - у госпитализированных больных; 50-300 мг/сут - у амбулаторных больных.

Синдромы тревоги и депрессии:

В психиатрической практике больным с ажитированной депрессией: 25-200 мг/сут.

В общей медицинской практике в качестве седативного средства и анксиолитика: 10-75 мг/сут.

В гериатрической практике:

В качестве нейролептического/антипсихотического средства: 25-200 мг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства: 10-75 мг/сут.

В педиатрической практике:

В качестве нейролептика для лечения тяжелых умственных и эмоциональных расстройств у детей в возрасте старше 3-х лет: 1 -4 мг/кг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства у детей в возрасте старше 3-х лет: 0.5 - 2 мг/кг/сут.

Прочие показания:

Лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой: 100-600 мг/сут; максимальная доза - 800 мг/сут.

Для уменьшения выраженности психических нарушений при синдроме алкогольной абстиненции: 100-200 мг/сут.

Лечение больных с дефицитом массы тела, нарушениями функции почек и/или печени, а также больных пожилого возраста и детей рекомендуется проводить под тщательным контролем и начинать с особенно малых доз и увеличивать их очень медленно.

У больных шизофренией, находящихся на стационарном лечении, четкий положительный эффект достигается обычно через 2-3 недели или более от начала лечения. У больных с хроническими психозами для достижения максимально выраженного эффекта может потребоваться от 6 недель до 6 месяцев. Напротив, у больных с острыми психозами улучшение состояния может быть отмечено через 24-48 ч.

В случае отмены длительной терапии Тиодазином его дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение нескольких недель, поскольку внезапная отмена у больных, получавших препарат длительно или в высоких дозах, может привести в некоторых случаях к таким явлениям как тошнота, рвота, тремор, головокружение, беспокойство, возбуждение, бессонница, преходящие дискинезии. Эти явления могут создавать ошибочное впечатление возникновения у пациента депрессивного или психотического состояния.

Повышенная чувствительность к мелатонину; тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин), аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные), печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная недостаточность (КК >30 мл/мин), пожилой возраст.

• повышенная индивидуальная чувствительность к тиоридазина гидрохлориду, тиоридазина основанию или любому другому компоненту препарата;
• коматозные состояния или состояния тяжелого угнетения центральной нервной системы, анамнестические сведения о серьезных гематологических заболеваниях, в частности, угнетение костно-мозгового кроветворения.
• анамнестические сведения о реакциях повышенной индивидуальной чувствительности, таких как тяжелая фотосенсибилизация или повышенная индивидуальная чувствительность к другим фенотиазинам;
• одновременный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• врожденное удлинение интервала QT, аритмии (в том числе в анамнезе);
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP2D6;
• тяжелое угнетение сознания (в том числе кома) любой этиологии (в том числе после применения лекарственных средств);
• тяжелая артериальная гипертензия или артериальная гипотензия;
• тяжелые заболевания сердца, особенно клинически значимые аритмии (в частности, желудочковая тахикардия);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: алкоголизм (предрасположенность к гепатотоксическим реакциям), патологические изменения крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими лекарственными средствами), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в период обострения); заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений; болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты); эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей); синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой другими лекарственными средствами), пожилой возраст.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - опоясывающий герпес.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, сниженное настроение, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, делирий, синдром "беспокойных ног", плохое качество сна, парестезии.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго, позиционное вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия; редко - стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения, приливы.

Со стороны ЖКТ: нечасто - абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное нарушение или расстройство, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, абдоминальный дискомфорт, дискинезия желудка, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, потливость по ночам, зуд и генерализованный зуд, сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - отек Квинке, отек слизистой оболочки полости рта, отек языка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, мышечный спазм, боль в шее, ночные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - менопаузные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.

Общие реакции: нечасто - астения, боль в груди; редко - утомляемость, боль, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонение от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных тестов.

Побочные эффекты Тиодазина, как и прочих фенотиазинов, зависят от дозы и, как правило, обусловлены выраженными фармакологическими эффектами препарата. При применении препарата в рекомендованном интервале доз нежелательные явления в большинстве случаев слабо выражены и носят преходящий характер. Тяжелые явления отмечаются при использовании высоких доз Тиодазина.

Со стороны ЦНС: часто - седативное действие, сонливость; головокружение; нечасто - нарушение сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, повышенная раздражительность, головная боль; редко - судороги, экстрапирамидные симптомы (тремор, мышечная ригидность, акатизия, дискинезия, дистония), поздняя дискинезия; очень редко - депрессия, бессонница, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны вегетативной нервной системы / м-холиноблокирующие эффекты: часто - сухость во рту, нечеткость зрения, парез аккомодации, заложенность носа; нечасто - тошнота, рвота, диарея, запор, потеря аппетита, задержка или недержание мочи; редко - бледность, тремор; очень редко - паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - изменения ЭКГ (удлинение интервала QT), тахикардия; редко - аритмии; очень редко - трепетание-мерцание желудочков, внезапная смерть.

Со стороны эндокринной системы: часто, при длительном приеме - гиперпролактинемия, галакторея; нечасто - аменорея, нарушения менструального цикла, изменение массы тела, нарушение эрекции и эякуляции; редко - приапизм; очень редко - нагрубание молочных желез, гинекомастия, периферические отеки.

Со стороны периферической крови: редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; очень редко - анемия, лейкоцитоз.

Со стороны печени: нечасто - отклонения от нормы активности печеночных ферментов; редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит, кожная сыпь (в т.ч. аллергическая),крапивница, повышенная фоточувствительность, ангионевротический отек.

Прочие: редко - отек в области околоушной железы, гипертермия, угнетение дыхания.

Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина.

Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие.

Нормализует циркадные ритмы. Повышает концентрацию GABA и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе GABA, допамина и серотонина. Известно, что GABA является тормозным медиатором в ЦНС, а снижение активности серотонинергических механизмов может иметь значение в патогенезе депрессивных состояний и расстройств.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, снижает частоту приступов головных болей, головокружения, повышает настроение. Ускоряет засыпание, снижает частоту ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции.

Обладает иммуностимулирующими и антиоксидантными свойствами.

Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, ТТГ, СТГ.

Секреция мелатонина подчинена циркадному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещенности - избыток света тормозит его образование, снижение освещенности повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70% суточной продукции мелатонина.

Тиоридазин - активное вещество препарата Тиодазин - относится к группе пиперидиновых производных фенотиазина.

Основные фармакологические свойства тиоридазина аналогичны таковым других фенотиазинов, однако его клинический спектр существенно отличается от спектра других препаратов этого класса. Отличительными чертами тиоридазина являются низкая способность вызывать экстрапирамидные нарушения, его достаточно выраженная седативная и анксиолитическая активность. Обладает умеренным альфа-адреноблокирующим и м-холиноблокирующим действием. Вызывает гипотензивный и противорвотный эффекты. Препарат может удлинять интервал QT.

При применении в низких дозах тиоридазин оказывает анксиолитическое действие. Снимает чувство напряженности и тревоги; эффективен также при слабо выраженных депрессивных расстройствах. При применении тиоридазина отмечается улучшение адаптации больных к окружающей действительности.

При применении в высоких дозах тиоридазин оказывает антипсихотическое действие. Тиоридазин имеет широкий терапевтический диапазон. При применении в рекомендованном диапазоне доз препарат хорошо переносится.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. У пожилых людей скорость всасывания может быть снижена на 50%. Кинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна. При приеме внутрь в дозе 3 мг C_max в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 мин и 60 мин. Время достижения максимальной концентрации Т_max в сыворотке крови 60 мин (нормальный диапазон 20-90 мин). После приема 3-6 мг мелатонина C_max в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Сопутствующий прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность. Биодоступность мелатонина при пероральном приеме колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α₁-кислым гликопротеином и ЛПНП. V_d около 35 л. Быстро распределяется в слюну, проникает через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме.

Метаболизм

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь мелатонин подвергается существенному преобразованию при "первом прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен.

Выведение

Мелатонин выводится из организма почками. Средний T_1/2 мелатонина составляет 45 мин. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, курение, прием пероральных контрацептивов.

У критически больных наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

Пациенты пожилого возраста. Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и С_max получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким T_1/2 мелатонина у человека.

Пациенты с нарушением функции печени. Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Всасывание

Тиоридазин быстро всасывается из жКТ. C_max достигаются через 2-4 ч после приема. Биодоступность составляет в среднем около 60%. Отмечена существенная межиндивидуальная вариабельность этого показателя. Связывание с белками высокое (более 95%).

Тиоридазин проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Тиоридазин и его основные метаболиты (сульфоридазин и мезоридазин) проникают через ГЭБ и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости. Отношение концентрации метаболитов в спинно-мозговой жидкости к их концентрации в плазме выше, чем это же отношение для неизмененного препарата, что свидетельствует о существенной роли метаболитов в реализации антипсихотического действия препарата.

Выведение

Выведение осуществляется, главным образом, с калом (50%), а также через почки (менее 4% в виде неизменного препарата, около 30% - в виде метаболитов). T_1/2 составляет приблизительно 10 ч.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применять у женщин, желающих забеременеть, в связи с некоторым контрацептивным действием мелатонина.

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Запрещено использование данного препарата для детей до 3-х лет.

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов.

С осторожностью принимать данный препарат лицам пожилого возраста.

В период применения мелатонина рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Необходимо проинформировать женщин, планирующих беременность, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.

В период применения мелатонина не следует употреблять алкоголь, который снижает его эффективность.

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов.

Влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами

При применении мелатонина следует воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости).

С особой осторожностью применяют у пациентов с глаукомой (особенно закрытоугольная форма), с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, эпилепсией, гипертрофией предстательной железы, миастенией, феохромоцитомой.

В период лечения Тиодазином запрещается прием алкоголя, а также вождение транспортных средств, работы с механизмами и других видов деятельности, требующих быстроты реакции.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A, по-видимому, незначимо.

Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы СYP1А.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С_max в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет индукции изофермента CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.

Ингибиторы изоферментов CYPA2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.

Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводилось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема мелатонина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом спустя час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

В ходе исследований мелатонин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6: тиоридазин метаболизируется изоферментом CYP2D6, кроме того, сам является ингибитором этого изофермента. В связи с этим препараты, ингибирующие данный изофермент (например, циметидин, флуоксетин, пароксетин, моклобемид), могут усиливать и удлинять эффекты Тиодазина.

Трициклические антидепрессанты: одновременное применение трициклических антидепрессантов и производных фенотиазина может приводить к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и/или производного фенотиазина, что может привести к возникновению аритмий.

Противосудорожные средства: тиоридазин, как и другие фенотиазины, может снижать порог судорожной готовности. При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение или снижение концентрации в сыворотке фенитоина, в связи с чем может потребоваться коррекция его дозы. При совместном применении тиоридазина и карбамазепина концентрации этих препаратов в сыворотке не изменяются.

Антигипертензивные средства и бета-адреноблокаторы: вследствие подавления метаболизма совместное применение данных средств тиоридазином может привести к повышению концентраций в плазме каждого из препаратов, что, вероятно, может привести к выраженному снижению АД, нарушениям ритма сердца или побочным эффектам со стороны центральной нервной системы.

Непрямые антикоагулянты: совместное применение с тиоридазином может вызвать усиление гипопротромбинемического действия, что связано, главным образом, с конкурентным взаимодействием на уровне изоферментов цитохрома Р450. В этом случае необходим тщательный контроль концентрации протромбина в плазме.

Средства с угнетающим воздействием на центральную нервную систему: тиоридазин может усиливать эффекты алкоголя и других средств, обладающих угнетающим воздействием на центральную нервную систему, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов и средств для наркоза.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): одновременное применение ингибиторов МАО и тиоридазина может удлинять и усиливать седативное и м-холиноблокирующее действие каждого из препаратов.

Препараты лития: возможно возникновение тяжелых нейротоксических осложнений, экстрапирамидных нарушений и сомнамбулизма у пациентов, получавших одновременно препарат лития и производное фенотиазина, включая тиоридазин.

Средства с м-холиноблокирующим действием: при одновременном применении с тиоридазином возможно усиление м-холиноблокирующих эффектов м-холиноблокаторов (атропиноподобных средств), антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов, вплоть до таких проявлений как «атропиновый психоз», выраженный запор, паралитическая кишечная непроходимость, гиперпирексия с возможным тепловым ударом. В этих случаях показано тщательное наблюдение за пациентом и коррекция доз препаратов.

Противопаркинсонические средства: при одновременном применении тиоридазина и леводопы возможно ослабление эффектов каждого из препаратов.

Сосудосуживающие средства: благодаря своим α-адреноблокирующим свойствам, тиоридазин может ослаблять прессорный эффект сосудосуживающих средств (эпинефрина, допамина, эфедрина, фенилэфрина).

Хинидин: при одновременном применении хинидина и тиоридазина возможно усиление угнетающего воздействия хинидина на миокард.

Антиаритмические средства/удлинение интервала QT: учитывая, что фенотиазины, в том числе тиоридазин, могут вызывать такие изменения ЭКГ как удлинение интервала QT, следует соблюдать осторожность при их одновременном применении с препаратами, обладающими аналогичным свойством.

Тиазидные диуретики: одновременное применение тиоридазина и тиазидного диуретика может привести к выраженной артериальной гипотензии. Кроме того, вызванная диуретиком гипокалиемия может усиливать кардиотоксические эффекты тиоридазина. Гипогликемические средства: тиоридазин влияет на углеводный обмен, в связи с чем при его применении может нарушаться толерантность пациента к глюкозе, достигнутая на фоне лечения гипогликемическими средствами.

Антацидные и противодиарейные средства могут уменьшать всасывание из ЖКТ тиоридазина.

Симптомы: по имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. Наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома при применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания.

При передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение: промывание желудка и применение активированного угля, симптоматическая терапия.

Выведение активного вещества предполагается в пределах 12 ч после приема внутрь.

При длительной терапии Тиодазином имеются сообщения о редких случаях пигментной ретинопатии, развившейся у пациентов, получавших препарат в дозе, превышающей рекомендованную максимальную дозу 800 мг/сут.

Усиление побочных эффектов, появление острых нейролептических реакций. Особо должно настораживать повышение температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома. В тяжелых случаях передозировки могут наблюдаться различные формы нарушения сознания, вплоть до комы.

Меры помощи: прекращение терапии Тиодазином и любыми другими антипсихотическими препаратами (нейролептиками), назначение корректоров (центральных холиноблокаторов), назначение высоких доз активированного угля, промывание желудка, при судорогах внутривенное введение диазепама, раствора глюкозы, ноотропных препаратов, витаминов группы В и С, тщательное мониторирование функций сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы, симптоматическая терапия.

При судорогах следует избегать применения барбитуратов, поскольку они могут усиливать угнетение дыхания, вызванное фенотиазиновым производным.