Мелатонин и Цефтриаксон

• при расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма "сон-бодрствование", таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).

• инфекционно-воспапительные заболевания, вызываемые чувствительными к цефтриаксону возбудителями: сепсис, менингит, брюшной тиф, сальмонеллез, диссеминированный боррелиоз Лайма (ранние и поздние стадии заболевания);
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ);
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у больных с пониженным иммунитетом;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония), а также инфекции ЛОР-органов;
• урогенитальные инфекции (в т.ч. гонорея, мягкий шанкр, сифилис);
• профилактика инфекций в послеоперационном периоде.

Внутрь.

При нарушении сна - по 3 мг 1 раз/сут за 30-40 мин до сна.

При десинхронозе в качестве адаптогена при смене часовых поясов - за 1 день до перелета и в последующие 2-5 дней - по 3 мг за 30-40 мин до сна.

Максимальная суточная доза - 6 мг.

Пациенты пожилого возраста: с возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов. С учетом этого у пациентов пожилого возраста, возможен прием препарата за 60-90 мин до сна.

Почечная недостаточность: влияние различной степени почечной недостаточности на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому мелатонин следует применять с осторожностью у таких пациентов. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применение препарата противопоказано.

Препарат вводят в/м или в/в.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличить до 4 г.

Новорожденным (до 2 недель) назначают по 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не следует делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (с 15 дней до 12 лет) назначают по 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут.

Детям с массой тела >50 кг назначают дозы, предназначенные для взрослых.

Дозы 50 мг/кг и более для в/в введения следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Пациентам старческого возраста следует вводить обычные дозы, предназначенные для взрослых, без поправок на возраст.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Введение Цефтриаксона следует продолжать больным еще в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз/сут. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности дозу можно соответственно уменьшить.

При менингококковом менингите наилучшие результаты достигались при продолжительности лечения 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae, - 6 дней, Streptococcus pneumoniae, - 7 дней.

При боррелиозе Лайма: взрослым и детям старше 12 лет назначают по 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней; максимальная суточная доза - 2 г.

При гонорее (вызванной штаммами, образующими и необразующими пенициллиназу) - однократно в/м в дозе 250 мг.

С целью профилактики послеоперационных инфекций в зависимости от степени инфекционного риска препарат вводят в дозе 1-2 г однократно за 30-90 мин до начала операции.

При операциях на толстой и прямой кишке - эффективно одновременное (но раздельное) введение Цефтриаксона и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

У больных с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу, если функция печени остается нормальной. В случаях претерминальной почечной недостаточности тяжелой степени с КК<10 мл/мин суточная доза препарата не должна превышать 2 г.

У больных с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу, если функция почек остается нормальной.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу.

Больным, находящимся на диализе дополнительного введения препарата после диализа не требуется. Следует, однако, контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке с целью своевременной коррекции дозы, поскольку скорость выведения препарата у этих больных может снижаться.

Правила приготовления и введения растворов

Для в/м введения

Содержимое флакона (1 г) растворяют в 3.6 мл воды для инъекций. После приготовления в 1 мл раствора содержится около 250 мг цефтриаксона. При необходимости можно использовать более разбавленный раствор.

Как и при других в/м инъекциях, Цефтриаксон вводят в относительно крупную мышцу (ягодичную); пробная аспирация помогает избежать непреднамеренного введения в кровеносный сосуд. Рекомендуется вводить не более 1 г препарата в одну мышцу. Для уменьшения боли при в/м инъекциях препарат следует вводить с 1% раствором лидокаина. Нельзя вводить раствор лидокаина в/в.

Для в/в введения

Содержимое флакона (1 г) растворяют в 9.6 мл воды для инъекций. После приготовления в 1 мл раствора содержится около 100 мг цефтриаксона. Раствор вводят медленно в течение 2-4 мин.

Для в/в инфузии

Растворяют 2 г Цефтриаксона в 40 мл стерильной воды для инъекций или одного из инфузионных растворов, не содержащих кальция (0.9 % раствор натрия хлорида, 2.5 %, 5 % или 10 % раствор декстрозы, 5 % раствор левулозы, 6 % раствор декстрана в декстрозе). Раствор вводят в течение 30 мин.

Повышенная чувствительность к мелатонину; тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин), аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные), печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная недостаточность (КК >30 мл/мин), пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам.

С осторожностью: при неспецифическом язвенном колите, при нарушениях функции печени и почек, при энтерите и колите, связанных с применением антибактериальных препаратов; недоношенным и новорожденным детям с гипербилирубинемией; беременным и в период лактации.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - опоясывающий герпес.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, сниженное настроение, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, делирий, синдром "беспокойных ног", плохое качество сна, парестезии.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго, позиционное вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия; редко - стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения, приливы.

Со стороны ЖКТ: нечасто - абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное нарушение или расстройство, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, абдоминальный дискомфорт, дискинезия желудка, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, потливость по ночам, зуд и генерализованный зуд, сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - отек Квинке, отек слизистой оболочки полости рта, отек языка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, мышечный спазм, боль в шее, ночные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - менопаузные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.

Общие реакции: нечасто - астения, боль в груди; редко - утомляемость, боль, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонение от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных тестов.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд; редко - бронхоспазм, эозинофилия, эритема полиморфная экссудативная (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение вкуса, стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, реже - щелочной фосфатазы или билирубина, холестатическая желтуха), псевдохолелитиаз желчного пузыря (sludge-синдром), дисбактериоз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция, снижение концентрации плазменных факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), удлинение протромбинового времени, базофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, цилиндрурия, гематурия), олигурия, анурия.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: головная боль, головокружение, носовые кровотечения, кандидоз, суперинфекция.

Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина.

Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие.

Нормализует циркадные ритмы. Повышает концентрацию GABA и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе GABA, допамина и серотонина. Известно, что GABA является тормозным медиатором в ЦНС, а снижение активности серотонинергических механизмов может иметь значение в патогенезе депрессивных состояний и расстройств.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, снижает частоту приступов головных болей, головокружения, повышает настроение. Ускоряет засыпание, снижает частоту ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции.

Обладает иммуностимулирующими и антиоксидантными свойствами.

Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, ТТГ, СТГ.

Секреция мелатонина подчинена циркадному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещенности - избыток света тормозит его образование, снижение освещенности повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70% суточной продукции мелатонина.

Цефтриаксон - цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения, обладает бактерицидным действием, угнетает синтез клеточной мембраны, in vitro подавляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цефтриаксон устойчив в отношении бета-лактамазных ферментов как пенициллиназы, так и цефалоспориназы, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий).

Эффективен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамотрицательные аэробы: Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilusi nfluenzae (в т.ч. штаммы, устойчивые к ампициллину), Haemophilus parainfluenzae, Klebssiella spp. (в т.ч. Klebssiella pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (в т.ч. штаммы, образующие и необразующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Acinetobacter calcoaceticus.

Ряд штаммов вышеперечисленных микроорганизмов, которые проявляют устойчивость к другим антибиотикам, таким как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Отдельные штаммы Pseudomonas aeruginosa также чувствительны к препарату.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (стафилококки, устойчивые к метициллину, проявляют устойчивость ко всем цефалоспоринам, включая цефтриаксон), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae.

Анаэробы: Bacteroides spp. (в т.ч. некоторые штаммы Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (кроме Fusobacterium mostiferum, Fusobacterium varium), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Примечание: некоторые штаммы многих Bacteroides spp. (например, Bacteroides fragilis), вырабатывающие β-лактамазу, устойчивы к цефтриаксону. Для определения чувствительности микроорганизмов необходимо применять диски, содержащие цефтриаксон, так как показано, что in vitro к классическим цефалоспоринам определенные штаммы патогенов могут быть устойчивы.

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону как in vitro, так и в опытах на животных. По клиническим данным при первичном и вторичном сифилисе отмечают хорошую эффективность цефтриаксона.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. У пожилых людей скорость всасывания может быть снижена на 50%. Кинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна. При приеме внутрь в дозе 3 мг C_max в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 мин и 60 мин. Время достижения максимальной концентрации Т_max в сыворотке крови 60 мин (нормальный диапазон 20-90 мин). После приема 3-6 мг мелатонина C_max в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Сопутствующий прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность. Биодоступность мелатонина при пероральном приеме колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α₁-кислым гликопротеином и ЛПНП. V_d около 35 л. Быстро распределяется в слюну, проникает через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме.

Метаболизм

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь мелатонин подвергается существенному преобразованию при "первом прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен.

Выведение

Мелатонин выводится из организма почками. Средний T_1/2 мелатонина составляет 45 мин. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, курение, прием пероральных контрацептивов.

У критически больных наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

Пациенты пожилого возраста. Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и С_max получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким T_1/2 мелатонина у человека.

Пациенты с нарушением функции печени. Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Всасывание

При в/м введении цефтриаксон хорошо абсорбируется из места введения и достигает высоких концентраций в сыворотке. Биодоступность препарата - 100 %.

Средняя концентрация в плазме достигается через 2-3 ч после инъекции. При повторном в/м или в/в введении в дозах 0.5-2.0 г с интервалом 12-24 ч происходит накопление цефтриаксона в концентрации, которая на 15-36% превышает концентрацию, достигаемую при однократном введении.

Распределение

При введении в дозе от 0.15 до 3.0 г V_d - от 5.78 до 13.5 л .

Цефтриаксон обратимо связывается с белками плазмы крови.

Выведение

При введении в дозе от 0.15 до 3.0 г Т1/2 составляет от 5.8 до 8.7 ч; плазменный клиренс - 0.58 - 1.45 л/ч, почечный клиренс - 0.32 - 0.73 л/ч.

От 33% до 67% препарата выводится в неизменном виде почками, остальная часть экскретируется с желчью в кишечник, где биотрансформируется в неактивный метаболит.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации препарата в плазме диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 ч после в/в введения цефтриаксона в дозе 50 - 100 мг/кг массы тела концентрации в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела, концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применять у женщин, желающих забеременеть, в связи с некоторым контрацептивным действием мелатонина.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности цефтриаксона при беременности не проводилось.

Применение цефтриаксона при беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефтриаксон выделяется с грудным молоком в низких концентрациях.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефтриаксона.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

У новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных, возможно применение под строгим врачебным контролем.

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов.

В период применения мелатонина рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Необходимо проинформировать женщин, планирующих беременность, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.

В период применения мелатонина не следует употреблять алкоголь, который снижает его эффективность.

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов.

Влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами

При применении мелатонина следует воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости).

При одновременной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме.

У больных, находящихся на гемодиализе, необходимо следить за концентрацией цефтриаксона в плазме, т.к. у них может снижаться скорость его выведения.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

В редких случаях при УЗИ желчного пузыря отмечаются затемнения, которые исчезают после отмены препарата (даже если это явление сопровождается болями в правом подреберье, рекомендуют продолжение назначения антибиотика и проведение симптоматического лечения).

Во время лечения противопоказано употребление этанола - возможны дисульфирамоподобные эффекты (покраснение лица, спазм в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение артериального давления, тахикардия, одышка).

Несмотря на подробный сбор анамнеза, что является правилом и для других цефалоспориновых антибиотиков, нельзя исключить возможность развития анафилактического шока, который требует немедленной терапии - сначала в/в вводят эпинефрин, затем глюкокортикоиды.

Исследования in vitro показали, что подобно другим цефалоспориновым антибиотикам цефтриаксон способен вытеснять билирубин, связанный с альбумином сыворотки крови. Поэтому у новорожденных с гипербилирубинемией и, особенно, у недоношенных новорожденных, применение цефтриаксона требует еще большей осторожности.

Пожилым и ослабленным больным может потребоваться назначение витамина К.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A, по-видимому, незначимо.

Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы СYP1А.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С_max в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет индукции изофермента CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.

Ингибиторы изоферментов CYPA2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.

Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводилось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема мелатонина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом спустя час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

В ходе исследований мелатонин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Цефтриаксон, подавляя кишечную флору, препятствует синтезу витамина К.

При одновременном назначении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВП, салицилаты, сульфинпиразон), увеличивается риск развития кровотечений.

При одновременном назначении с антикоагулянтами отмечается усиление действия последних.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несовместим с этанолом.

НПВП и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов увеличивают вероятность кровотечения.

При одновременном применении с петлевыми диуретиками и другими нефротоксичными лекарственными средствами возрастает риск развития нефротоксического действия.

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими другие антибиотики. Цефтриаксон нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций.

Симптомы: по имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. Наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома при применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания.

При передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение: промывание желудка и применение активированного угля, симптоматическая терапия.

Выведение активного вещества предполагается в пределах 12 ч после приема внутрь.

Избыточно высокие концентрации цефтриаксона в плазме не могут быть понижены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Для лечения случаев передозировки рекомендованы симптоматические меры.