Мелипрамин и Эритромицин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к эритромицину микроорганизмами: дифтерия (в т.ч. дифтерийное носительство); коклюш (в т.ч. профилактика заболевания у лиц, подвергшихся риску заражения); трахома; бруцеллез; болезнь легионеров; скарлатина; амебная дизентерия; гонорея; пневмония у детей, вызванная Chlamydia trachomatis; мочеполовые инфекции у беременных, вызванные Chlamydia trachomatis; неосложненный хламидиоз у взрослых (с локализацией в нижних отделах мочеполовых путей и прямой кишки) при непереносимости или неэффективности тетрациклинов; первичный сифилис (у пациентов с аллергией к пенициллинам); инфекции ЛОР-органов (тонзиллит, отит, синусит); инфекции желчевыводящих путей (холецистит); инфекции верхних и нижних дыхательных путей (трахеит, бронхит, пневмония); инфекции кожи и мягких тканей.

Профилактика инфекционных осложнений при лечебных и диагностических процедурах (в т.ч. стоматологические вмешательства, эндоскопия) у пациентов с пороками сердца.

Профилактика обострений стрептококковой инфекции (тонзиллит, фарингит) у пациентов с ревматизмом.

Является антибиотиком резерва для лечения бактериальных инфекций, вызванных штаммами грамположительных возбудителей (в частности, стафилококками), устойчивыми к пенициллину.

Применяется в/в для лечения тяжелых форм бактериальных инфекций, вызванных чувствительной микрофлорой, когда прием внутрь малоэффективен или невозможен, когда необходимо быстро создать в крови высокие концентрации антибиотика.

Устанавливают индивидуально. Взрослым при приеме внутрь - по 25-50 мг 3-4 раза/сут; в/м - до 100 мг/сут в разделенных дозах.

Детям при приеме внутрь в возрасте 6-12 лет - 10-30 мг/сут в 2 разделенных дозах; старше 12 лет - 25-50 мг/сут в разделенных дозах, при необходимости и с учетом переносимости дозу можно постепенно увеличивать. Схему лечения устанавливают индивидуально.

При ночном недержании мочи, в зависимости от возраста, - 25-75 мг 1 раз/сут за 1 ч до сна.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых амбулаторно - до 200 мг/сут, в условиях стационара - до 300 мг/сут; для пациентов пожилого возраста - 100 мг/сут; для детей – 100 мг/сут.

Внутрь.

Разовая доза для взрослых и подростков старше 14 лет составляет 250-500 мг, суточная — 1-2 г. Интервал между приемами — 6 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 4 г.

Детям от 4 мес до 18 лет, в зависимости от возраста, массы тела и тяжести инфекции - по 30-50 мг/кг/сут в 2-4 приема; детям первых 3 мес жизни — 20-40 мг/кг/сут. В случае более тяжелых инфекций доза может быть удвоена.

Для лечения дифтерийного носительства — по 250 мг 2 раза/сут. Курсовая доза для лечения первичного сифилиса — 30-40 г, продолжительность лечения — 10-15 дней.

При амебной дизентерии взрослым — по 250 мг 4 раза/сут, детям - по 30-50 мг/кг/сут; продолжительность курса — 10-14 дней.

При легионеллезе — по 500 мг-1 г 4 раза/сут в течение 14 дней.

При гонорее — по 500 мг каждые 6 ч в течение 3 дней, далее - по 250 мг каждые 6 ч в течение 7 дней.

Для предоперационной подготовки кишечника с целью профилактики инфекционных осложнений — внутрь, по 1 г за 19 ч, 18 ч и 9 ч до начала операции (всего 3 г).

Для профилактики стрептококковой инфекции (при тонзиллите, фарингите) взрослым — 20—50 мг/кг/сут, детям — 20-30 мг/кг/сут, продолжительность курса — не менее 10 дней.

Для профилактики септического эндокардита у больных с пороками сердца — по 1 г для взрослых и по 20 мг/кг — для детей, за 1 ч до лечебной или диагностической процедуры, далее по 500 мг — для взрослых и 10 мг/кг для детей, повторно через 6 ч.

При коклюше — 40-50 мг/кг/сут в течение 5-14 дней. При пневмонии у детей — 50 мг/кг/сут в 4 приема, в течение не менее 3 нед. При мочеполовых инфекциях во время беременности — 500 мг 4 раза/сут в течение не менее 7 дней или (при плохой переносимости такой дозы) — по 250 мг 4 раза/сут в течение не менее 14 дней.

У взрослых, при неосложненном хламидиозе и непереносимости тетрациклинов — по 500 мг 4 раза/сут в течение не менее 7 дней.

Повышенная чувствительность к эритромицину и другим макролидам; значительное снижение слуха; одновременный прием терфенадина, астемизола, пимозида, цизаприда, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 3 или до 14 лет - зависимости от применяемой лекарственной формы.

С осторожностью

Аритмии (в анамнезе), увеличение продолжительности желудочкового комплекса на электрокардиограмме (удлинение интервала ОТ), желтуха (в анамнезе), печеночная и/или почечная недостаточность, применение при беременности.

Со стороны ЦНС: тремор, нервозность, двигательное беспокойство; при применении в высоких дозах возможны нарушения сна, сильный страх, спутанность сознания; редко – шум в ушах, приступы судорог.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, головокружение вследствие ортостатической гипотензии; при применении в высоких дозах - аритмии.

Аллергические реакции: редко – кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, отечность лица и языка, эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: снижение содержания белка в сыворотке крови.

Со стороны печени: редко – холестатическая желтуха.

Со стороны эндокринной системы: редко - увеличение молочных желез, галакторея.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - агранулоцитоз.

Эффекты, обусловленные антихолинергическим действием: возможны сухость слизистых оболочек, нарушения аккомодации, боли в глазах, запоры, нарушения мочеиспускания.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, тошнота, рвота, тенезмы, диарея, абдоминальные боли, холестатическая желтуха, псевдомембранозный энтероколит (как во время лечения, так и после его окончания).

Со стороны органа слуха: снижение слуха и/или шум в ушах (ототоксичность после отмены обычно обратима).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, эозинофилия, анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, мерцание и/или трепетание предсердий (у пациентов с удлиненным интервалом QT на ЭКГ).

Прочие: дисбактериоз, кандидоз полости рта, псевдомембранозный колит (как во время лечения, так и после его окончания).

Антидепрессант из группы трициклических соединений. Антидепрессивное действие связывают со стимуляцией адренергических и серотонинергических механизмов в головном мозге за счет угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. Ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в равной степени. Оказывает седативное, антихолинергическое и антигистаминное действие. Обладает анальгезирующей активностью (центрального генеза). Оказывает антидиуретическое действие (при ночном недержании мочи), что связано, по-видимому, с антихолинергической активностью, а также с центральной блокадой захвата серотонина.

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ

Бактериостатический антибиотик из группы макролидов, обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом в ее донорской части, что нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот и блокирует синтез белков микроорганизмов (не влияет на синтез нуклеиновых кислот). При применении в высоких дозах может проявлять бактерицидное действие. Спектр действия включает грамположительные (Staphylococcus spp., продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу, в т.ч. Staphylococcus aureus; Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), альфа-гемолитический стрептококк (группы Viridans ), Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium minutissimum) и грамотрицательные микроорганизмы (Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Brucella spp., Legionella spp., в т.ч. Legionella pneumophila) и другие микроорганизмы: Mycoplasma spp. (в т.ч. Mycoplasma pneumoniae), Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia trachomatis), Treponema spp., Rickettsia spp., Entamoeba histolytica, Listeria monocytogenes.

Устоичивы грамотрицательные палочки : Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, а также Shigella spp., Salmonella spp. и другие. К группе чувствительных относятся микроорганизмы, рост которых задерживается при концентрации антибиотика менее 0.5 мг/л, среднечувствительных — 1-6 мг/л, умеренно устойчивых и устойчивых — 6-8 мг/л.

При приеме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - 29-77%. T_1/2 в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь и через 30-60 мин - после в/м введения.

Связывание с белками плазмы составляет 76-95%. Имипрамин быстро распределяется в тканях, легко проникает через ГЭБ. Избирательно накапливается в головном мозге, в почках, в печени.

Интенсивно метаболизируется в печени. Соотношение между дезметилимипрамином - метаболитом, обладающим выраженной антидепрессивной активностью, и имипрамином в плазме крови составляет приблизительно 1.5:15.

В течение 24 ч до 40% дозы имипрамина выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов, 1-2% - в неизмененном виде. Около 20% выводится с желчью. T_1/2 варьирует от 4 до 24 ч (9-20 ч).

Всасывание

С_max достигается через 20 мин после в/в введения.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 18%. В организме распределяется неравномерно. В больших количествах накапливается в печени, почках. В желчи и моче концентрация значительно превышает концентрацию в плазме крови. Хорошо проникает в ткани легких, селезенки, лимфатических узлов, плевральную полость, асцитическую и синовиальную жидкости, где концентрации эритромицина превышают его содержание в плазме крови. В грудном молоке содержится 50% от концентрации в плазме крови. Плохо проникает через ГЭБ, в спинномозговой жидкости концентрация эритромицина составляет 10% содержания препарата в плазме крови. При воспалительных процессах в оболочках мозга их проницаемость для эритромицина несколько возрастает. Проникает через плацентарный барьер и поступает в кровь плода, где его содержание достигает 10% от концентрации в плазме крови матери.

Метаболизм

Преимущественно метаболизируется в печени (более 90%), частично с образованием неактивных метаболитов. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7, ингибитором которых он является.

Выведение

Выводится с желчью - 20-30% (в неизмененном виде), с мочой в неизмененном виде - 12-15% (после в/в введения). Т_1/2 - 1.4-2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при анурии составляет 4-6 ч.

Противопоказан в I триместре беременности, в период лактации.

Не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения имипрамина у человека при беременности не проводилось, однако имеются клинические данные о врожденных пороках развития, связанных с применением имипрамина.

Эритромицин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При применении эритромицина при беременности следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью применяют у пациентов с пониженным судорожным порогом; при тяжелых заболеваниях печени или почек; в период лечения стероидными гормонами; при феохромоцитоме и нейробластоме из-за риска развития гипертонического криза; при гипертиреоидизме; сахарном диабете (требуется коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов).

Не следует применять одновременно с симпатомиметическими средствами, в т.ч. с эпинефрином, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином. Имипрамин можно применять не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная терапию с минимальной дозы. При одновременном применении имипрамина с алпразоламом или дисульфирамом требуется уменьшение дозы имипрамина.

Трициклические антидепрессанты не следует применять в комбинации с хинидиноподобными антиаритмическими препаратами.

Перед началом лечения необходим контроль АД, в период лечения рекомендуется контроль картины периферической крови, при длительной терапии - контроль функций сердечно-сосудистой системы и печени.

Пациентам с тенденцией к суициду в начальном периоде лечения необходим постоянный врачебный контроль. Использование электрошока на фоне применения имипрамина требует особой осторожности.

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Для лечения ночного недержания мочи у детей показан имипрамина гидрохлорид (но не памоат). Не рекомендуется для приема внутрь детям в возрасте до 6 лет, в/м - детям до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

При длительной терапии необходимо контролировать показатели функции печени.

Симптомы холестатической желтухи могут развиться через несколько дней после начала терапии, однако риск развития повышается после 7-14 дней непрерывной терапии. Вероятность развития ототоксического эффекта выше у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста.

Препараты, повышающие кислотность желудочного сока, и кислые напитки инактивируют эритромицин.

Применение эритромицина может помешать определению катехоламинов в моче и активности печеночных трансаминаз в крови.

Эритромицин нельзя запивать молоком или молочными продуктами.

В многочисленных клинических исследованиях был доказан антральный и дуоденальный прокинетический эффект эритромицина.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, на функцию дыхания, усиление гипотензивного действия.

При одновременном применении с ингибиторами МАО значительно повышается риск развития возбуждения, судорог, колебаний АД, гипертермии, комы.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами наблюдается аддитивное антихолинергическое действие.

При одновременном применении с препаратами гормонов щитовидной железы усиливаются адренергические эффекты, обусловленные повышением чувствительности адренорецепторов под влиянием препаратов щитовидной железы и угнетением инактивации (транспорт в адренергические аксоны) норэпинефрина под влиянием имипрамина, что может вызвать тахиаритмию и развитие приступов стенокардии.

При одновременном применении с адреномиметиками (эпинефрин, норэпинефрин, мезатон) увеличивается риск возникновения тахикардии, аритмии и артериальной гипертензии в связи с торможением инактивации катехоламинов имипрамином.

При одновременном применении с барбитуратами возможно уменьшение концентрации имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с клонидином антигипертензивный эффект клонидина снижается, что, возможно, обусловлено торможением его связывания с пресинаптическими α-адренорецепторами.

При одновременном применении с пароксетином, сертралином повышается концентрация имипрамина в плазме крови, обусловленная ингибированием изофермента CYP2D6 под влиянием пароксетина или сертралина.

При одновременном применении с ритонавиром существует вероятность повышения концентрации имипрамина в плазме крови; с фенитоином - возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови; с хинидином - возможно повышение концентрации имипрамина в плазме крови, обусловленное уменьшением его выведения из организма. По-видимому, это связано с угнетением метаболизма имипрамина под влиянием хинидина.

При одновременном применении с циметидином замедляется метаболизм имипрамина, повышается его концентрация в плазме крови и развиваются токсические эффекты.

При одновременном применении с эстрогенами возможно нарушение метаболизма имипрамина.

Эритромицин несовместим с линкомицином, клиндамицином и хлорамфениколом из-за антагонизма действия.

При одновременном применении с терфенадином или астемизолом повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, удлиняется T_1/2 эритромицина.

При одновременном применении эритромицин снижает бактерицидное действие бета-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы).

При одновременном применении с теофиллином повышается его концентрация в плазме.

При одновременном применении с препаратами, метаболизм которых осуществляется в печени (карбамазепин, вальпроевая кислота, гексобарбитал, фенитоин, альфентанил, дизопирамид, ловастатин, бромокриптин), может повышаться концентрация этих препаратов в плазме, т.к. эритромицин является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении эритромицин усиливает нефротоксичность циклоспорина (особенно у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью).

При одновременном применении эритромицин снижает клиренс триазолама и мидазолама, в связи с чем может усиливать фармакологические эффекты этих бензодиазепинов.

При одновременном применении с дигидроэрготамином или негидрированными алкалоидами спорыньи отмечается сужение сосудов с развитием спазмов, дизестезии.

При одновременном применении эритромицин замедляет выведение и усиливает эффекты метилпреднизолона, фелодипина и антикоагулянтов кумаринового ряда.

При совместном применении с ловастатином возможно развитие рабдомиолиза.

При одновременном применении эритромицин повышает биодоступность дигоксина и снижает эффективность гормональной контрацепции.

Симптомы: тошнота, диарея, дискомфорт в области желудка, острый панкреатит, головокружение (особенно у больных с печеночной или почечной недостаточностью).

Лечение: тщательный контроль за состоянием дыхательной системы (при необходимости - проведение ИВЛ), кислотно-основного равновесия и электролитного обмена. Гемодиализ, перитонеальный диализ, форсированный диурез малоэффективны.