Мелипрамин и Пилотимол

• первичная открытоугольная глаукома;
• вторичная глаукома (увеальная, афакическая, посттравматическая);
• закрытоугольная глаукома (в комбинации с миотиками);
• повышение внутриглазного давления после офтальмохирургических вмешательств.

Устанавливают индивидуально. Взрослым при приеме внутрь - по 25-50 мг 3-4 раза/сут; в/м - до 100 мг/сут в разделенных дозах.

Детям при приеме внутрь в возрасте 6-12 лет - 10-30 мг/сут в 2 разделенных дозах; старше 12 лет - 25-50 мг/сут в разделенных дозах, при необходимости и с учетом переносимости дозу можно постепенно увеличивать. Схему лечения устанавливают индивидуально.

При ночном недержании мочи, в зависимости от возраста, - 25-75 мг 1 раз/сут за 1 ч до сна.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых амбулаторно - до 200 мг/сут, в условиях стационара - до 300 мг/сут; для пациентов пожилого возраста - 100 мг/сут; для детей – 100 мг/сут.

Препарат закапывают в пораженный глаз по 1 капле 2 раза/сут.

Оценка терапии должна включать в себя измерение внутриглазного давления приблизительно через 4 недели после начала лечения.

• выраженная дистрофия роговицы;
• ирит;
• иридоциклит;
• бронхиальная астма;
• синусовая брадикардия (ЧСС <50 уд./мин);
• AV-блокада II и III степени;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• ринит;
• ХОБЛ;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отслойке сетчатки, цереброваскулярных нарушениях, сахарном диабете, тиреотоксикозе, гипогликемии, пероральном приеме бета-адреноблокаторов, а также перед операциями под общей анестезией.

Со стороны ЦНС: тремор, нервозность, двигательное беспокойство; при применении в высоких дозах возможны нарушения сна, сильный страх, спутанность сознания; редко – шум в ушах, приступы судорог.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, головокружение вследствие ортостатической гипотензии; при применении в высоких дозах - аритмии.

Аллергические реакции: редко – кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, отечность лица и языка, эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: снижение содержания белка в сыворотке крови.

Со стороны печени: редко – холестатическая желтуха.

Со стороны эндокринной системы: редко - увеличение молочных желез, галакторея.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - агранулоцитоз.

Эффекты, обусловленные антихолинергическим действием: возможны сухость слизистых оболочек, нарушения аккомодации, боли в глазах, запоры, нарушения мочеиспускания.

Местные реакции: гиперемия кожи век, жжение и зуд в глазах, боль в глазах, спазм цилиарной мышцы, индуцированная миопия, гиперемия конъюнктивы, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, снижение остроты зрения при недостаточном освещении, отек эпителия роговицы, кратковременное нарушение остроты зрения; блефарит, конъюнктивит. При длительном применении возможно развитие поверхностной точечной кератопатии (уменьшение прозрачности роговицы) и снижение чувствительности роговицы, возможен птоз, редко – диплопия, обратимое помутнение хрусталика, синдром "сухого глаза", повышенное потоотделение, астения, спутанность сознания.

Системные реакции: ригидность радужки, киста радужки, отслоение сетчатки, парестезии, ринит, заложенность носа, носовое кровотечение, снижение АД, брадикардия, брадиаритмия, AV-блокада, сердечная недостаточность, остановка сердца; головокружение, головная боль, сонливость, галлюцинации, мышечная слабость, нарушение половых функций, снижение потенции, преходящее нарушение мозгового кровообращения, коллапс, депрессия; одышка, бронхоспазм, легочная недостаточность; тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции (в т.ч. крапивница).

Антидепрессант из группы трициклических соединений. Антидепрессивное действие связывают со стимуляцией адренергических и серотонинергических механизмов в головном мозге за счет угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. Ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в равной степени. Оказывает седативное, антихолинергическое и антигистаминное действие. Обладает анальгезирующей активностью (центрального генеза). Оказывает антидиуретическое действие (при ночном недержании мочи), что связано, по-видимому, с антихолинергической активностью, а также с центральной блокадой захвата серотонина.

Противоглаукомный препарат, содержит два активных вещества.

Пилокарпин - холинергическое средство, стимулирующее м-холинорецепторы. При закапывании в глаз пилокарпин вызывает миоз и спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление. Уменьшение внутриглазного давления вызывается сокращением ресничной мышцы и мышцы радужной оболочки глаза, что приводит к расширению угла передней камеры глаза и изменяет физическую структуру трабекулярной ткани, облегчая таким образом отток водянистой влаги. Действие пилокарпина продолжается от 4 до 14 ч.

Тимолол - бета-адреноблокатор, предотвращает связывание симпатомиметических нейромедиаторов с β₁- и β₂-адренорецепторами. Снижает внутриглазное давление, уменьшая продукцию водянистой влаги. Локализация действия тимолола - β₂-адренорецепторы в ресничном теле. Проникая в системный кровоток путем абсорбции через слизистую оболочку глаза, носа и слезного тракта, может вызывать системные эффекты, характерные для бета-адреноблокаторов.

Гипотензивное действие тимолола начинается через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается около 24 ч.

При комбинации в одном препарате пилокарпин и тимолол взаимно усиливают действие друг друга (синергизм).

При приеме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - 29-77%. T_1/2 в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь и через 30-60 мин - после в/м введения.

Связывание с белками плазмы составляет 76-95%. Имипрамин быстро распределяется в тканях, легко проникает через ГЭБ. Избирательно накапливается в головном мозге, в почках, в печени.

Интенсивно метаболизируется в печени. Соотношение между дезметилимипрамином - метаболитом, обладающим выраженной антидепрессивной активностью, и имипрамином в плазме крови составляет приблизительно 1.5:15.

В течение 24 ч до 40% дозы имипрамина выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов, 1-2% - в неизмененном виде. Около 20% выводится с желчью. T_1/2 варьирует от 4 до 24 ч (9-20 ч).

Всасывание

Пилокарпин хорошо проникает в роговицу. С_max пилокарпина в водянистой влаге достигается через 30 мин. С_max тимолола в водянистой влаге достигается через 1-2 ч.

Тимолола малеат быстро проникает через роговицу в ткани глаза.

Распределение

Пилокарпин связывается во многих глазных тканях, что продлевает T_1/2 из глаза. При инстилляции в конъюнктивальный мешок пилокарпин не проникает в системный кровоток.

Тимолол в незначительном количестве попадает в системный кровоток путем абсорбции через конъюнктиву, слизистые носа и слезного тракта.

Метаболизм

Пилокарпин не метаболизируется в водянистой влаге, а выделяется вместе с ней.

Тимолол интенсивно метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 пилокарпина из глаза равен 1.5-2.5 ч. Однако эффект снижающегося внутриглазного давления продолжается несколько часов.

Тимолол выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. T_1/2 тимолола составляет 4 ч.

Уменьшая образование внутриглазной жидкости, тимолол снижает скорость выведения пилокарпина из глаза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и маленьких детей концентрация тимолола существенно превышает его C_max в плазме взрослых.

Противопоказан в I триместре беременности, в период лактации.

Не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения имипрамина у человека при беременности не проводилось, однако имеются клинические данные о врожденных пороках развития, связанных с применением имипрамина.

При беременности препарат применяют, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью применяют у пациентов с пониженным судорожным порогом; при тяжелых заболеваниях печени или почек; в период лечения стероидными гормонами; при феохромоцитоме и нейробластоме из-за риска развития гипертонического криза; при гипертиреоидизме; сахарном диабете (требуется коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов).

Не следует применять одновременно с симпатомиметическими средствами, в т.ч. с эпинефрином, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином. Имипрамин можно применять не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная терапию с минимальной дозы. При одновременном применении имипрамина с алпразоламом или дисульфирамом требуется уменьшение дозы имипрамина.

Трициклические антидепрессанты не следует применять в комбинации с хинидиноподобными антиаритмическими препаратами.

Перед началом лечения необходим контроль АД, в период лечения рекомендуется контроль картины периферической крови, при длительной терапии - контроль функций сердечно-сосудистой системы и печени.

Пациентам с тенденцией к суициду в начальном периоде лечения необходим постоянный врачебный контроль. Использование электрошока на фоне применения имипрамина требует особой осторожности.

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Для лечения ночного недержания мочи у детей показан имипрамина гидрохлорид (но не памоат). Не рекомендуется для приема внутрь детям в возрасте до 6 лет, в/м - детям до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Перед началом лечения Пилотимолом отменяют другие противоглаукомные лекарственные средства.

Измерение внутриглазного давления проводят в разное время суток.

При длительном назначении возможно развитие резистентности к препарату.

Глазные капли Пилотимол содержат в качестве консерванта бензалкония хлорид, поэтому их не рекомендуется применять при ношении контактных линз. Перед применением препарата следует удалить контактные линзы и снова установить их не ранее, чем через 15 минут.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем в темное время суток или при проведении работ при плохом освещении.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, на функцию дыхания, усиление гипотензивного действия.

При одновременном применении с ингибиторами МАО значительно повышается риск развития возбуждения, судорог, колебаний АД, гипертермии, комы.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами наблюдается аддитивное антихолинергическое действие.

При одновременном применении с препаратами гормонов щитовидной железы усиливаются адренергические эффекты, обусловленные повышением чувствительности адренорецепторов под влиянием препаратов щитовидной железы и угнетением инактивации (транспорт в адренергические аксоны) норэпинефрина под влиянием имипрамина, что может вызвать тахиаритмию и развитие приступов стенокардии.

При одновременном применении с адреномиметиками (эпинефрин, норэпинефрин, мезатон) увеличивается риск возникновения тахикардии, аритмии и артериальной гипертензии в связи с торможением инактивации катехоламинов имипрамином.

При одновременном применении с барбитуратами возможно уменьшение концентрации имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с клонидином антигипертензивный эффект клонидина снижается, что, возможно, обусловлено торможением его связывания с пресинаптическими α-адренорецепторами.

При одновременном применении с пароксетином, сертралином повышается концентрация имипрамина в плазме крови, обусловленная ингибированием изофермента CYP2D6 под влиянием пароксетина или сертралина.

При одновременном применении с ритонавиром существует вероятность повышения концентрации имипрамина в плазме крови; с фенитоином - возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови; с хинидином - возможно повышение концентрации имипрамина в плазме крови, обусловленное уменьшением его выведения из организма. По-видимому, это связано с угнетением метаболизма имипрамина под влиянием хинидина.

При одновременном применении с циметидином замедляется метаболизм имипрамина, повышается его концентрация в плазме крови и развиваются токсические эффекты.

При одновременном применении с эстрогенами возможно нарушение метаболизма имипрамина.

При одновременном применении с блокаторами кальциевых каналов или сердечными гликозидами возможно нарушение AV-проводимости, развитие острой левожелудочковой недостаточности или артериальной гипотензии.

Комбинированное применение Пилотимола с препаратами, нарушающими депонирование катехоламинов (резерпин), способствует развитию артериальной гипотензии (в т.ч. ортостатической), брадикардии и головокружения.

Одновременное применение с бета-адреноблокаторами системного действия приводит к усилению их фармакологического эффекта. Капли Пилотимол МИНИ не должны применяться одновременно с другими глазными каплями, содержащими бета-адреноблокатор.

Симптомы: наиболее частые симптомы, вызванные передозировкой бета-адреноблокаторов - брадикардия, снижение АД, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Лечение: главным образом симптоматическое. Атропин может быть использован в качестве антидота пилокарпина. Изопреналин можно вводить в/в для устранения выраженной брадикардии или бронхоспазма; добутамин - для лечения артериальной гипотензии.