Мелфалан-Натив и Тигацил

Для приема внутрь: множественная миелома, прогрессирующий рак яичников, истинная полицитемия.

Для парентерального применения: регионарная артериальная перфузия - локализованная злокачественная меланома конечностей; локализованная саркома мягких тканей конечностей. Терапия стандартными дозами: множественная миелома; распространенный рак яичника. Высокодозная терапия: множественная миелома; распространенная нейробластома у детей.

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• внебольничная пневмония.

Препарат вводят в/в капельно в течение 30-60 мин.

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 ч.

Курс лечения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях составляет 5-14 дней, при внебольничной пневмонии - 7-14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией больного на лечение.

Пациентам с легкими и среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) после введения начальной дозы Тигацила 100 мг, в последующем препарат назначают по 25 мг каждые 12 ч; при этом необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию больного на лечение.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Перед применением следует растворить содержимое каждого флакона Тигацила в 0.9% растворе натрия хлорида, 5% растворе декстрозы для инъекций или растворе Рингера лактата в количестве 5.3 мл для получения готового раствора с концентрацией тигециклина 10 мг/мл (5 мл готового раствора содержат 50 мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6%). Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата.

5 мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий емкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг - из 1 флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для в/в инфузии не должна превышать 1 мг/мл. Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Готовый раствор Тигацила можно хранить при комнатной температуре не более 24 ч (готовый раствор - во флаконе до 6 ч, оставшееся время - в виде разведенного конечного раствора). Сразу после разведения готового раствора конечный раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 48 ч.

Введение. Тигацил следует вводить в/в через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если в/в катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов, то его необходимо промыть перед инфузией Тигацила 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер.

Повышенная чувствительность к мелфалану; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при терминальной стадии заболевания; при нарушении функции почек; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к антибиотикам группы тетрациклинов.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой печеночной недостаточности.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).

Аллергические реакции: частота неизвестна - крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота; частота неизвестна - тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - изменение активности функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция; редко - макулопапулезная сыпь, кожный зуд..

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - аменорея, азооспермия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).

Прочие: при парентеральном применении очень часто - ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях очень часто - атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто — синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолиз. При длительном применении возможно развитие острого лейкоза.

Местные реакции: при парентеральном применении в случае экстравазации - изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.

Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии Тигацилом чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.

Классификация побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); иногда (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (≤1/10 000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия; в единичных случаях - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; иногда - тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда - острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ - в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Со стороны половой системы: иногда - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Местные реакции: иногда - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции

Прочие: часто - головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда - озноб.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности ЩФ в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

Механизм развития устойчивости

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием β-лактамаз (включая β-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa(система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.

В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

Контрольные значения МПК

Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST).

* Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro в отношении Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.

В отношении Acinetobacter spp., Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина.

Установлена эффективность тигециклина для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Поэтому контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для Bacteroides spp. и Clostridium spp., в ряде случаев превышающих 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

К препарату чувствительны грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis^1,2 (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus aureus^1,2 (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae¹, группа Streptococcus anginosus^1,2 (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), Streptococcus pyogenes¹, Streptococcus pneumoniae³ (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), группа Streptococci viridans; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii², Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae², Escherichia coli^1,2 (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра), Haemophilus influenzae³, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca², Klebsiella pneumoniae^1,2 (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Legionella pneumophila³, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis group^1,2, Clostridium perfringens², Peptostreptococcus spp.², Peptostreptococcus micros, Prevotella spp.; атипичные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Morganella morganii, Providencia spp., Proteus spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью: Pseudomonas aeruginosa.

^1,2,3 - виды, в отношении которых в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность.

При приеме внутрь всасывание мелфалана неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта "первого прохождения" через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.

При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения C_max увеличивается, а AUC уменьшается на 39-45%.

Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связывание с белками плазмы крови - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0.5 л/кг.

Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.

Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний Т_1/2 составляет 1.12 ± 0.15 ч.

Средняя биодоступность мелфалана при в/в введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) - 69-78%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

При введении мелфалана в/в струйно в дозах от 0.5 до 0.6 мг/кг массы тела начальный и терминальный Т_1/2 составляли, соответственно, 7.7 ± 3.3 и 108 ± 20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.

Т_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность Т_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

При применении высокодозной (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный Т_1/2 составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 мин. При введении мелфалана в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2 - 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный Т_1/2 составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 мин, средний клиренс - 564.6 ± 159.1 мл/мин.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный Т_1/2 составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 мин, соответственно, средний клиренс - 55.0 ± 9.4 мл/мин.

Всасывание

Поскольку тигециклин вводят в/в, он характеризуется 100% биодоступностью.

Распределение

При концентрациях от 0.1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный V_d тигециклина составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через ГЭБ в организме человека отсутствуют.

C_ss^max тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC_{0-12 ч} составила 2349±850 нг×час/мл.

Метаболизм

В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р450.

Выведение

Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный T_1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а T_1/2 увеличен на 23% и 43%, соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в т.ч. и на фоне гемодиализа. У пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени AUC на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика тигециклина у пациентов пожилого возраста, в целом, не отличалась от других возрастных групп.

Фармакокинетика тигециклина у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.

Клиренс тигециклина не зависит от расы.

Клиренс, в т.ч. нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности применение Тигацила допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит возможный риск для плода.

Данные о выведении тигециклина с грудным молоком у человека отсутствуют. При необходимости назначения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Опыта применения препарата Тигацил в период родов не имеется.

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены мелфалана возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект мелфалана.

Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Перед введением высоких доз мелфалана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения мелфалана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения мелфалана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять Тигацил только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигацил можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигацил способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому Тигацил следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая Тигацил.

Пациенты, у которых на фоне лечения Тигацилом отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии Тигацилом. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена.

Эффективность и безопасность Тигацила у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая Тигацил. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения.

При назначении Тигацила пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение Тигацила, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения Тигацила для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

Применение Тигацила в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигацил не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. У пациентов, получающих тигециклин, возможно головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механизмами.

Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).

При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость. Раствор мелфалана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

При сопутствующем применении Тигацила и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении Тигацила одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль Тигацила.

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс Тигацила. В свою очередь Тигацил вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений.

Тигацил в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (500 мкг с последующим назначением в суточной дозе 250 мкг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении Тигацила совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Совместимость

Тигацил совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При назначении через Т-образный катетер Тигацил растворенный в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы для инъекций совместим с амикацином, добутамином, допамина гидрохлоридом, гентамицином, галоперидолом, раствором Рингера лактата, лидокаина гидрохлоридом, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидина гидрохлоридом, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При применении через Т-образный катетер Тигацил несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Передозировка препарата Тигацила не описана.

В/в введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты.

Гемодиализ не обеспечивает выведения тигециклина из организма.