Мелфалан-Натив и Циклодол

Для приема внутрь: множественная миелома, прогрессирующий рак яичников, истинная полицитемия.

Для парентерального применения: регионарная артериальная перфузия - локализованная злокачественная меланома конечностей; локализованная саркома мягких тканей конечностей. Терапия стандартными дозами: множественная миелома; распространенный рак яичника. Высокодозная терапия: множественная миелома; распространенная нейробластома у детей.

Паркинсонизм; предотвращение и контроль лекарственно-индуцированных экстрапирамидных симптомов (за исключением поздней дискинезии).

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии.

Повышенная чувствительность к мелфалану; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при терминальной стадии заболевания; при нарушении функции почек; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

Повышенная чувствительность к тригексифенидилу; механические стенозы ЖКТ, мегаколон, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, гиперплазия предстательной железы (с наличием остаточной мочи), тахиаритмии, острое отравление алкоголем, психотропными лекарственными средствами, в т.ч. опиоидами, поздняя дискинезия (т.к. тригексифенидил может спровоцировать или усугубить течение поздней дискинезии); беременность, грудное вскармливание; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Тахикардия, артериальная гипертензия, гиперплазия предстательной железы, психотические и маниакальные расстройства, синдром деменции, острый инфаркт миокарда, миастения гравис, глаукома, пожилые пациенты, пациенты с заболеваниями сердца, некомпенсированными заболеваниями почек или печени, обструктивными заболеваниями ЖКТ или мочевыводящих и половых путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).

Аллергические реакции: частота неизвестна - крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота; частота неизвестна - тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - изменение активности функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция; редко - макулопапулезная сыпь, кожный зуд..

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - аменорея, азооспермия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).

Прочие: при парентеральном применении очень часто - ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях очень часто - атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто — синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолиз. При длительном применении возможно развитие острого лейкоза.

Местные реакции: при парентеральном применении в случае экстравазации - изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.

Со стороны нервной системы: повышенная нервная возбудимость, эйфория, психомоторное возбуждение, ажитация, головная боль, головокружение, раздражительность, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, снижение способности к концентрации внимания, психозы, при повышенных дозах или повышенной чувствительности возможны беспокойство, нарушение сознания, памяти, бессонница, дискинезии (особенно у пациентов, которые принимают препараты леводопы), ухудшение клинических показателей миастении.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость слизистой оболочки полости рта, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, мидриаз, нарушение зрения, снижение потоотделения, запор, задержка мочи, трудности при мочеиспускании, тахикардия, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе.

Аллергические реакции: кожная сыпь, фотофобия.

Прочие: гнойный паротит (вследствие ксеростомии), гиперемия кожи, снижение мышечного тонуса, лекарственная зависимость.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Противопаркинсоническое средство. Оказывает сильное центральное н-холиноблокирующее действие, а также периферическое м-холиноблокирующее действие. Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями.

При паркинсонизме уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию.

Оказывает спазмолитическое действие, которое связано с антихолинергической активностью и прямым миотропным действием.

При приеме внутрь всасывание мелфалана неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта "первого прохождения" через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.

При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения C_max увеличивается, а AUC уменьшается на 39-45%.

Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связывание с белками плазмы крови - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0.5 л/кг.

Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.

Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний Т_1/2 составляет 1.12 ± 0.15 ч.

Средняя биодоступность мелфалана при в/в введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) - 69-78%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

При введении мелфалана в/в струйно в дозах от 0.5 до 0.6 мг/кг массы тела начальный и терминальный Т_1/2 составляли, соответственно, 7.7 ± 3.3 и 108 ± 20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.

Т_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность Т_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

При применении высокодозной (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный Т_1/2 составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 мин. При введении мелфалана в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2 - 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный Т_1/2 составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 мин, средний клиренс - 564.6 ± 159.1 мл/мин.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный Т_1/2 составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 мин, соответственно, средний клиренс - 55.0 ± 9.4 мл/мин.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ.

T_1/2 в среднем составляет 6-10 ч. Тригексифенидил выводится в основном в неизмененном виде. Не кумулирует.

Легко проникает через ГЭБ.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

С осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 60 лет.

Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены мелфалана возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект мелфалана.

Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Перед введением высоких доз мелфалана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения мелфалана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения мелфалана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение тригексифенидилом не следует прекращать внезапно. По окончании лечения или в случае начала альтернативного лечения дозы тригексифенидила следует уменьшать постепенно.

У пациентов в возрасте старше 60 лет подбор дозы тригексифенидила осуществляют с осторожностью из-за высокой вероятности реакций повышенной чувствительности. Тригексифенидил применяют у данной категории больных под контролем когнитивных функций и психического состояния.

Во время лечения следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

При длительном лечении интенсивность побочных реакций, обусловленных антихолинергической активностью тригексифенидила, обычно уменьшается; возможно развитие лекарственной зависимости.

При одновременном применении тригексифенидила с леводопой требуется коррекция режима дозирования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения тригексифенидила не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).

При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость. Раствор мелфалана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

При одновременном применении тригексифенидила и препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС, данное действие усиливается.

При одновременном применении антихолинергических средств и препаратов с антихолинергической активностью, ингибиторов МАО с тригексифенидилом усиливается антихолинергический эффект последнего и возможно нарушение функции ЖКТ, лихорадки, гипертермии, вплоть до теплового удара.

При одновременном применении тригексифенидил ослабляет эффект метоклопрамида и домперидона.

Одновременное применение тригексифенидила с антигистаминными препаратами может привести к проявлениям нежелательных реакций, связанных с усилением антихолинергического действия.

При одновременном применении хинидина и тригексифенидила усиливается антихолинергическое влияние на сердечную деятельность (торможение AV-проводимости).

При одновременном применении тригексифенидил уменьшает действие применяемых сублингвально нитратов (вследствие сухости во рту).

При одновременном применении тригексифенидила с нефопамом и антимускариновыми препаратами, в т.ч. используемыми ингаляционно, может усиливаться частота и тяжесть антихолинергических побочных эффектов, таких как сухость во рту, запор, сонливость.

Действие тригексифенидила может увеличиться при его совместном применении с амантадином,блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин, прометазин, клемастин), производными фенотиазина (хлорпромазин, алимемазин), трициклическими антидепрессантами (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин).

При совместном применении с хлорпромазином увеличивается его метаболизм, в результате чего возможно уменьшение его концентрации в плазме.

При одновременном применении тригексифенидила и резерпина противопаркинсоническое действие тригексифенидила уменьшается, что приводит к усилению синдрома паркинсонизма.

При применении тригексифенидила в комбинации с другими противопаркинсоническими препаратами (например, леводопой) возможно усиление дискинезии, особенно в начале лечения.

При одновременном применении тригексифенидила и транквилизаторов усиливается дискинезия.

Тригексифенидил и парасимпатомиметики (пилокарпин, карбахол, неостигмин) являются антагонистами, не следует применять их совместно из-за увеличения антимускариновых побочных эффектов.

При одновременном применении тригексифенидила и каннабиноидов, барбитуратов, опиатов, алкоголя возможны аддитивные эффекты.