Мелфалан-Натив и Энам-Н

Для приема внутрь: множественная миелома, прогрессирующий рак яичников, истинная полицитемия.

Для парентерального применения: регионарная артериальная перфузия - локализованная злокачественная меланома конечностей; локализованная саркома мягких тканей конечностей. Терапия стандартными дозами: множественная миелома; распространенный рак яичника. Высокодозная терапия: множественная миелома; распространенная нейробластома у детей.

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к мелфалану; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при терминальной стадии заболевания; при нарушении функции почек; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).

Аллергические реакции: частота неизвестна - крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота; частота неизвестна - тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - изменение активности функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция; редко - макулопапулезная сыпь, кожный зуд..

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - аменорея, азооспермия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).

Прочие: при парентеральном применении очень часто - ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях очень часто - атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто — синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолиз. При длительном применении возможно развитие острого лейкоза.

Местные реакции: при парентеральном применении в случае экстравазации - изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона. Увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен). В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.

При приеме внутрь всасывание мелфалана неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта "первого прохождения" через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.

При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения C_max увеличивается, а AUC уменьшается на 39-45%.

Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связывание с белками плазмы крови - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0.5 л/кг.

Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.

Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний Т_1/2 составляет 1.12 ± 0.15 ч.

Средняя биодоступность мелфалана при в/в введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) - 69-78%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

При введении мелфалана в/в струйно в дозах от 0.5 до 0.6 мг/кг массы тела начальный и терминальный Т_1/2 составляли, соответственно, 7.7 ± 3.3 и 108 ± 20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.

Т_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность Т_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

При применении высокодозной (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный Т_1/2 составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 мин. При введении мелфалана в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2 - 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный Т_1/2 составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 мин, средний клиренс - 564.6 ± 159.1 мл/мин.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный Т_1/2 составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 мин, соответственно, средний клиренс - 55.0 ± 9.4 мл/мин.

После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме - 1.5-3 ч. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме. Связывание с белками плазмы - 40-70%. V_d в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы имеет двухфазный характер: T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в терминальной фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано с ухудшением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены мелфалана возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект мелфалана.

Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Перед введением высоких доз мелфалана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения мелфалана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения мелфалана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом, при увеличении длительности интервала QT на ЭКГ, при одновременном применении с препаратами, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать длительность интервала QT на ЭКГ; одновременно с препаратами лития, способными вызывать гипокалиемию, с сердечными гликозидами; при аллергических реакциях на пенициллин в анамнезе; при системной красной волчанке; при ИБС, выраженном атеросклерозе коронарных или церебральных артерий, хронической сердечной недостаточности; при немеланомном раке кожи в анамнезе; у пациентов пожилого возраста; во II и III триместрах беременности; у детей от 3 до 18 лет.

У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.

При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.

Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.

Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).

При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость. Раствор мелфалана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

При одновременном применении антигипертензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов их действие усиливается.

При одновременном применении барбитуратов, диазепама, этанола повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ГКС возникает риск развития гипокалиемии, а также ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом) усиливается антигипертензивное действие.

Возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы гидрохлоротиазида, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.

Повышается риск нарушения функции почек. Не исключается развитие гипокалиемии.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов снижается их эффективность.

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах возможна гиперкальциемия и риск развития метаболического ацидоза вследствие замедления выведения кальция с мочой под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение риска развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном возможно некоторое уменьшение гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с ирбесартаном возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с карбамазепином имеются сообщения о развитии гипонатриемии.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается абсорбция и диуретический эффект гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации в крови солей лития до токсического уровня.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается эффективность гидрохлоротиазида, что может привести к значительному повышению АД и развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".