Мелфалан-Натив и Мультипродукт

Для приема внутрь: множественная миелома, прогрессирующий рак яичников, истинная полицитемия.

Для парентерального применения: регионарная артериальная перфузия - локализованная злокачественная меланома конечностей; локализованная саркома мягких тканей конечностей. Терапия стандартными дозами: множественная миелома; распространенный рак яичника. Высокодозная терапия: множественная миелома; распространенная нейробластома у детей.

Применяется для профилактики и коррекции гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ у детей с 3 лет в периоды интенсивного роста и развития и при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах и минералах:

• острые и хронические иифекционно-воспалительные заболевания;
• период восстановления после перенесенных заболеваний;
• повышенные физические и умственные нагрузки;
• неполноценное и несбалансированное питание.

Внутрь, предварительно растворив таблетку в стакане воды.

Взрослые: по таблетке 1 раз в день (в первой половине дня). Курс приема препарата - 20 дней. Повторные курсы по рекомендации врача через 1-3 месяца.

Повышенная чувствительность к мелфалану; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при терминальной стадии заболевания; при нарушении функции почек; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гиперкальцимия;
• гемохроматоз;
• артериальная гипертензия;
• повышенная нервная возбудимость;
• нарушение сна;
• острый период развития инфекционных заболеваний;
• эпилепсия;
• женщинам в период беременности;
• детский возраст до 18 лет.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).

Аллергические реакции: частота неизвестна - крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота; частота неизвестна - тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - изменение активности функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция; редко - макулопапулезная сыпь, кожный зуд..

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - аменорея, азооспермия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).

Прочие: при парентеральном применении очень часто - ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях очень часто - атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто — синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолиз. При длительном применении возможно развитие острого лейкоза.

Местные реакции: при парентеральном применении в случае экстравазации - изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.

Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница), нарушение со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота), тахикардия, головная боль, бессонница, повышение АД, повышенная нервная возбудимость.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Комбинированный препарат, содержащий комплекс витаминов и микроэлементов, являющихся важными факторами метаболических процессов.

Бетакаротен обладает выраженными антиоксидантиыми свойствами и защищает клетки от повреждения активным кислородом и свободными радикалами. Участвует в процессе нормального обновления эпителиальных тканей. Защищает кожу от вредного воздействия УФ-лучей, обладает антиксерофтальмическим действием.

Тиамина гидрохлорид играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, способствует нормальному функционированию нервной системы. Играет важную роль в процессах роста, участвует в процессах пищеварения, нормализует работу нервной системы, мышц и сердца.

Рибофлавин принимает участие в белковом, жировом и углеводном обмене, а также в поддержании нормальной зрительной функции глаза, синтезе гемоглобина, способствует процессам регенерации тканей, в т.ч. клеток кожи.

Кальция пантотенат входит в состав коэнзима А, который играет важную роль в процессах ацетилирования и окисления. Активизирует метаболические процессы в тканях, улучшает энергетическое обеспечение сократительной функции миокарда.

Пиридоксина гидрохлорид играет важную роль в обмене веществ, оказывает благотворное влияние на эритропоэз, способствует нормальному функционированию нервной системы.

Цианокобаламин участвует в эритропоэзе, способствует нормальному функционированию нервной системы и печени. Активирует свертывающую систему крови.

Аскорбиновая кислота участвует в окислительно-восстановительных процессах, регуляции углеводного обмена, свертываемости крови и регенерации тканей, стимулирует образование стероидных гормонов, нормализует проницаемость капилляров, повышает устойчивость организма к инфекциям, снижает воспалительные реакции и способствует восстановлению организма после родов.

Колекальциферол регулирует обмен кальция и фосфора, процесс построения структуры костей, при беременности необходим для пренатальной профилактики рахита. Токоферола ацетат оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие. Участвует в синтезе гормонов беременности и лактации, в обменных процессах в организме матери и плода.

Никотинамид представляет собой важный компонент кодегидрогеназы I (НАД) и II (НАДФ), участвующих в окислительно-восстановительных процессах в клетке. Участвует в метаболизме жиров, белков, аминокислот, пуринов, в тканевом дыхании и при гликогенолизе. Оказывает противопеллагрическое действие.

Биотин участвует в реакциях карбоксилирования, регулирует обмен глюкозы, жирных кислот и ряда аминокислот. Оказывает благотворное влияние на состояние кожных покровов.

Фолиевая кислота необходима для синтеза нуклеиновых кислот ДНК и РНК -генетического материала клетки. Участвует в процессах деления и роста клетки, способствует нормальному формированию и развитию плода.

Кальций помогает предотвратить деминерализацию костной ткани. Способствует укреплению костей и зубов, необходим для профилактики остеопороза. Участвует в поддержании стабильной сердечной деятельности.

Магний поддерживает функции нервной и мышечной системы, является важным компонентом костной ткани.

Железо является незаменимой частью гемоглобина - переносчика кислорода в организме. Обеспечивает предупреждение развития анемии у беременных.

Медь необходима для поддержания целостности нервных волокон, для нормального состояния костной ткани, а также для синтеза гемоглобина.

Марганец является структурным компонентом многих ферментов. Способствует регуляции работы нервной и эндокринной систем, улучшению памяти, устраняет раздражительность.

Цинк необходим для функционирования ДНК- и РНК-полимераз. Этот элемент необходим для гармоничного роста и развития плода и правильного функционирования организма беременной или кормящей женщины.

Мультипродукт для беременных - витаминно-минеральный комплекс, который регулирует метаболические процессы в организме.

При приеме внутрь всасывание мелфалана неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта "первого прохождения" через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.

При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения C_max увеличивается, а AUC уменьшается на 39-45%.

Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связывание с белками плазмы крови - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0.5 л/кг.

Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.

Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний Т_1/2 составляет 1.12 ± 0.15 ч.

Средняя биодоступность мелфалана при в/в введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) - 69-78%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

При введении мелфалана в/в струйно в дозах от 0.5 до 0.6 мг/кг массы тела начальный и терминальный Т_1/2 составляли, соответственно, 7.7 ± 3.3 и 108 ± 20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.

Т_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность Т_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

При применении высокодозной (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный Т_1/2 составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 мин. При введении мелфалана в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2 - 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный Т_1/2 составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 мин, средний клиренс - 564.6 ± 159.1 мл/мин.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный Т_1/2 составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 мин, соответственно, средний клиренс - 55.0 ± 9.4 мл/мин.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Показано для профилактики гиповитаминоза и дефицита минеральных веществ во время беременности и лактации.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены мелфалана возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект мелфалана.

Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Перед введением высоких доз мелфалана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения мелфалана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения мелфалана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во избежании нарушений сна Мультипродукт для людей пожилого возраста не рекомендуется принимать во второй половине дня.

Не рекомендуется прием других поливитаминных комплексов во избежании передозировки жирорастворимых витаминов.

Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).

При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость. Раствор мелфалана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

Колестирамин и парафиновое масло снижают всасывание всех жирорастворимых витаминов.

Неомицин препятствует всасыванию ретинола пальмитата.

Кальция пантотенат уменьшает активность леводопы.

Всасывание цианокобаламина уменьшается при одновременном приеме с колхицином, неомицином и гипогликемическими препаратами.

Препараты женьшеня усиливают действие психостимуляторов и аналептиков (кофеин, камфора и др.), являются антагонистами средств, угнетающих ЦНС (в т.ч. барбитуратов, транквилизаторов, противосудорожных средств).