Мелфалан-Натив и Сибри Бризхалер

Для приема внутрь: множественная миелома, прогрессирующий рак яичников, истинная полицитемия.

Для парентерального применения: регионарная артериальная перфузия - локализованная злокачественная меланома конечностей; локализованная саркома мягких тканей конечностей. Терапия стандартными дозами: множественная миелома; распространенный рак яичника. Высокодозная терапия: множественная миелома; распространенная нейробластома у детей.

Предназначен только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Рекомендуемая доза - 50 мкг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к мелфалану; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при терминальной стадии заболевания; при нарушении функции почек; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

Одновременное применение с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).

Аллергические реакции: частота неизвестна - крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота; частота неизвестна - тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - изменение активности функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция; редко - макулопапулезная сыпь, кожный зуд..

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - аменорея, азооспермия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).

Прочие: при парентеральном применении очень часто - ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях очень часто - атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто — синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолиз. При длительном применении возможно развитие острого лейкоза.

Местные реакции: при парентеральном применении в случае экстравазации - изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.

Со стороны дыхательной системы: часто - назофарингит; нечасто - ринит, застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, гастроэнтерит, рвота; нечасто - диспепсия, зубной кариес.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - гипестезия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная боль; нечасто - боль в конечностях, боль в скелетных мышцах грудной клетки.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - цистит, дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения: часто - боль в области шеи; нечасто - усталость, астения.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Бронходилатирующий препарат, м-холиноблокатор. Механизм действия основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов.

Продолжительность действия гликопиррония бромида после ингаляции обусловлена длительным поддержанием его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 активного вещества после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

При приеме внутрь всасывание мелфалана неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта "первого прохождения" через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.

При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения C_max увеличивается, а AUC уменьшается на 39-45%.

Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связывание с белками плазмы крови - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0.5 л/кг.

Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.

Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний Т_1/2 составляет 1.12 ± 0.15 ч.

Средняя биодоступность мелфалана при в/в введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) - 69-78%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

При введении мелфалана в/в струйно в дозах от 0.5 до 0.6 мг/кг массы тела начальный и терминальный Т_1/2 составляли, соответственно, 7.7 ± 3.3 и 108 ± 20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.

Т_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность Т_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

При применении высокодозной (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный Т_1/2 составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 мин. При введении мелфалана в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2 - 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный Т_1/2 составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 мин, средний клиренс - 564.6 ± 159.1 мл/мин.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный Т_1/2 составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 мин, соответственно, средний клиренс - 55.0 ± 9.4 мл/мин.

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает C_max через 5 мин.

Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения составляет примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию из ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_ss^max гликопиррония бромида (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы составляют 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) - 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение гликопиррония бромида после ингаляции.

Связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека in vitro составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем C_ss, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP450 вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. в исследованиях in vitro не выявлен метаболизм активного вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не вызывал существенного ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro не выявлено значимой индукции гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Клинические данные по применению гликопиррония бромида при беременности отсутствуют. Неизвестно, выделяется ли гликопиррония бромид с грудным молоком у человека.

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что гликопиррония бромид может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены мелфалана возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект мелфалана.

Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Перед введением высоких доз мелфалана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения мелфалана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения мелфалана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, заболеваниях, сопровождающихся задержкой мочи, почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию, при которой требуется проведение гемодиализа, при нестабильной ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, нарушениях сердечного ритма, удлинении интервала QT_c (QT скорректированный >0.44 с). При необходимости применения в таких случаях требуется наблюдение врача.

Гликопиррония бромид не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

В общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, поэтому при необходимости применения у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).

При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость. Раствор мелфалана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.