Меманейрин и Тразограф

• деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Тразограф 76%

• экскреторная урография;
• инфузионная урография;
• коронарография;
• аортография;
• ангиокардиография;
• селективная ангиография;
• спленопортография;
• дети - для проведения экскреторной урографии.

Тразограф 60%

• эскреторная урография;
• инфузионная урография;
• ретроградная пиелография;
• цистография;
• ангиокардиография;
• периферическая артериография;
• селективная ангиография;
• флебография.

Препарат следует принимать внутрь, 1 раз/сут, всегда в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Назначают по следующей схеме:

• 1-я неделя (1-7 день): суточная доза - 5 мг (12 капель);
• 2-я неделя (8-14 день): суточная доза - 10 мг (24 капли);
• 3-я неделя (15-21 день): суточная доза - 15 мг (36 капель);
• начиная с 4-й недели: суточная доза - 20 мг (48 капель).

Максимальная суточная доза составляет 20 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза - 20 мг/сут (48 капель).

Длительность лечения определяется выраженностью ответа пациента на терапию и переносимостью препарата.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата после пропуска приема очередной дозы.

При неоднократном пропуске приема необходимой дозы препарата пациенту необходимо обратиться к врачу с целью адекватной коррекции терапии.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность мемантина у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменение дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг (24 капли). В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения, дозу можно увеличить до 20 мг/сут (48 капель) по стандартной схеме. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг (24 капли).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Подготовка больного к процедуре

Введение контрастных средств проводится натощак, однако, прием воды не ограничивается. Предварительно должны быть устранены нарушения водно-электролитного обмена, если таковые имеются. Это особенно важно для пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом, полиурией, олигурией или подагрой, генерализованной миеломой, а также у детей раннего возраста и пожилых больных, которым нельзя ограничивать прием жидкости перед применением гипертонических рентгеноконтрастньгх средств.

При ангиографии сосудов брюшной полости и урографии для улучшения диагностики рекомендуется тщательно очистить кишечник больного. Поэтому за 2 дня до обследования больным следует избегать приема пищи, вызывающей метеоризм (прежде всего, бобовых, салатов, фруктов, черного и свежего хлеба, а также любых овощей в сыром виде). Последний прием пищи должен быть не позднее 18 ч до начала обследования. Кроме того, целесообразно принять накануне вечером слабительное. Грудным и маленьким детям большие интервалы в приеме пищи, а также назначение слабительных лекарственных средств противопоказаны.

Пациентам, испытывающим страх перед процедурой, необходимо назначить седативные средства.

Для пациентов с феохромоцитомой рекомендуется предварительная подготовка блокаторами альфа-адренорецепторов во избежание риска развития гипертонического криза.

Общие правила проведения процедуры

Набирать в шприц контрастное средство следует непосредственно перед началом исследования.

Неиспользованные при исследовании остатки контрастного средства более не применяются. При выполнении антиографии требуется частое промывание используемых катетеров физиологическим раствором, чтобы свести к минимуму возможный риск возникновения тромбоэмболии. Необходимо учитывать что контрастное средство переносится лучше и вводится легче, если его нагреть до температуры тела непосредственно перед использованием. При использовании термостата подогревать до 37°С следует только то количество ампул контрастного средства, которое предполагается использовать.

Не рекомендуется проводить предварительное тестирование индивидуальной чувствительности с использованием малых доз препарата, ввиду риска развития тяжелых реакций гиперчувствительности.

Внутрисосудистое введение рентгеноконтрастного средства, если это возможно, лучше осуществлять при нахождении больного в положении лежа. После инъекции необходимо тщательное наблюдение за больным в течение не менее 30 мин, поскольку большинство осложнений наступает именно в первые полчаса после введения препарата. Если для уточнения диагностики требуется несколько высоких однократных доз, то интервал между инъекциями должен составить 10-15 мин (для компенсации повышенной сывороточной осмолярности за счет притока интерстициальной жидкости). Если однократно вводится более чем 300 мл контрастного вещества, назначается в/в инфузия растворов электролитов.

Исследование почек и мочевыводящих путей

Раствор Тразографа используют для экскреторной урографии, ретроградной пиелографии и цистографии путем в/в или внутриполостного (в мочевой пузырь, почечные лоханки) введения.

Экскреторная урография

Взрослым вводят в/в струйно 20-50 мл 60% раствора или 20 мл 76% раствора Тразографа со скоростью 0.3 мл/сек. У больных с повышенной массой тела более целесообразно использовать 76% раствор Тразографа.

У детей из-за физиологически пониженной концентрационной способности еще незрелого нефрона почек требуются относительно высокие дозы Тразографа 76%: до 1 года - 6 мл, от 1 года до 2 лет - 8 мл, от 2 до 6 лет - 10 мл, от 6 до 12 лет - 12-14 мл, от 12 до 15 лет - 16 мл.

Инфузионная урография

В/в капельно взрослым вводят смесь 80 мл 60% или 76% раствора Тразографа и 80 мл 5% раствора декстрозы со скоростью 20-30 капель/мин.

Ретроградная пиелография

Для внутриполостного введения Тразограф целесообразно разбавлять изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до получения 30% раствора. 30% раствор Тразографа вводят ретроградно через катетер в мочевые пути под небольшим давлением под визуальным рентгенологическим контролем (не допуская болевых ощущений в поясничной области) обычно в дозе 3-8 мл; в случае эктазии полостей системы - до 20 мл и больше в зависимости от степени расширения полостей почек.

Цистография

30% раствор Тразографа вводят в мочевой пузырь ретроградно или через эпицистостому под визуальным рентгенологическим контролем в объеме несколько меньшем, чем емкость мочевого пузыря (100-200 мл).

Ангиография

Тразограф используют для ангиокардиографии, аортографии, артериографии, селективной ангиографии, флебографии путем внутрисосудистого введения, а также при спленопортографии.

• при аортографии в аорту вводят 30-60 мл 76% раствора препарата со скоростью 25-35 мл/сек;
• при ангиокардиографии применяют до 60 мл 76% раствора Тразографа со скоростью 10-30 мл/сек;
• при периферической артериографии - внутриартериально на нижней конечности вводят 20-40 мл, на верхней конечности - 10-20 мл 60% раствора Тразографа со скоростью 8-12 мл/сек;
• при селективной ангиографии применяют 60% и 76% раствор Тразографа в количестве, соответствующей объему русла исследуемого сосуда со скоростью 3-12 мл/сек;
• при флебографии в/в на нижней конечности вводят 20-40 мл, на верхней конечности - 10-20 мл 60% раствора препарата со скоростью 3-5 мл/сек;

При спленопортографии в селезенку вводят 30-50 мл 76% раствора Тразографа со скоростью 8 мл/сек.

• повышенная чувствительность к мемантину и другим компонентам препарата;
• печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• тиреотоксикоз;
• эпилепсия (в анамнезе);
• одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан);
• наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных буферов растворов);
• тяжелые инфекции мочевыводящих путей (вызванные Proteus spp.);
• инфаркт миокарда (в анемнезе);
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• предрасположенность к развитию судорог;
• почечный канальцевый ацидоз.

• тяжелые формы гипертиреоза;
• недостаточность кровообращения с явлениями декомпенсации;
• выраженная почечная и печеночная недостаточность;
• активный туберкулез легких и эмфизема легких;
• поражения миокарда;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• состояние шока и коллапса;
• эпилепсия;
• беременность;
• повышенная чувствительность к йодсодержащим препаратам.

Тразограф не должен использоваться для миелографии, вентрикулографии и цистернографии в связи с возможными нейротоксическими реакциями.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции почек, печени, сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, декомпенсированном сахарном диабете, гипертиреозе, узловом зобе, плазмоцитоме, беременности.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно клиническим проявлениям и частоте развития: очень часто (более 1/10 назначений), часто (более 1/100, но менее 1/10 назначений), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100 назначений), редко (более 1/10000, но менее 1/1000 назначений), очень редко (менее 1/10000 назначений),
частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не предоставляется возможным).

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Психические нарушения: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нарушение равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Прочие: часто - головная боль; нечасто - утомляемость.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении препарата в клинической практике (данные, полученные после появления препарата в продаже): агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатит, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида.

¹ Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

Побочные явления, связанные с внутрисосудистым применением йодсодержащих контрастных средств, как правило, преходящи и относятся к разряду легких или средней тяжести, хотя наблюдались и тяжелые, опасные для жизни реакции, в том числе приводившие к летальному исходу.

При внутрисосудистом введении контрастного средства наиболее часто наблюдались: тошнота, рвота, покраснение кожи, ощущение жара. Уменьшения чувства жара и тошноты можно добиться, если контрастное вещество вводится медленно или делать короткие перерывы (каждые 3-5 мин) во время введения препарата.

Возможно также развитие следующих симптомов: озноб, повышение температуры, потливость, головная боль, головокружение, бледность кожных покровов, слабость, позывы на рвоту и чувство удушья, затрудненное дыхание, чихание, слезотечение, повышение или понижение артериального давления, зуд, крапивница, отеки, судороги, мышечный тремор. Не исключено, что возникновение таких побочных реакций может быть предвестником начинающегося анафилактического шока. В случае возникновения шока введение контрастного средства необходимо немедленно прекратить и при необходимости назначить соответствующую в/в терапию. Аллергические и анафилактоидные реакции могут наступить независимо от количества и способа введения контрастного средства. Гиперэргические реакции чаще возникают у пациентов, предрасположенных к аллергии.

Тяжелые побочные реакции, требующие оказания неотложной помощи, могут проявляться в виде нарушений кровообращения, которые выражаются в расширении периферических сосудов и последующем понижении АД, рефлекторной тахикардии, одышки, цианозе, возбужденном состоянии, спутанности сознания, вплоть до потери сознания. В связи с этим при проведении исследования с целью оказания неотложной помощи должны быть наготове соответствующие медикаменты, интубационная трубка и аппарат искусственного дыхания. В единичных случаях, главным образом, у пациентов, страдающих эпилепсией или заболеваниями головного мозга, возможно развитие неврологических осложнений, таких как: кома, дезориентация, сонливость, временный парез, нарушение зрения, а также приступы эпилепсии.

В ряде случаев при применении препарата возможно развитие флебитов, тромбозов.

В редких случаях может возникнуть обратимая почечная недостаточность.

Производное адамантана. Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует транспорт ионов, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Тразограф - ионное трийодированное рентгеноконтрастное средство. Повышает контрастность изображения за счет поглощения рентгеновских лучей входящим в состав препарата стабильно связанным йодом.

Всасывание

Прием пищи не влияет на всасывание мемантина. После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Мемантин обладает абсолютной биодоступностью, равной примерно 100%. C_max в плазме крови достигается в течение 2-6 ч.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл с большими индивидуальными вариациями. При назначении суточной дозы 5-30 мг было рассчитано соотношение средней концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме, равное 0.52. V_d равен около 10 л/кг. Приблизительно 45% мемантина связывается с белками плазмы.

При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Линейность. В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В условиях in vitro метаболизма, осуществляемого изоферментами цитохрома Р450, не выявлено.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь меченого ¹⁴С-мемантина более 84% дозы выводилось в течение 20 суток, более 99% выводилось почками. Мемантин выводится моноэкспоненциально с Т_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится с мочой, причем 57-82% выводится в неизменном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией.

Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с продуктов животного происхождения на вегетарианскую диету или из-за чрезмерного применения щелочных желудочных буферов.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

При приеме мемантина в дозе 20 мг/сут концентрация в спинномозговой жидкости равна значению ki (константе ингибирования), которое в лобных отделах головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

Не метаболизируется, не накапливается в печени и элиминирует в химически неизменном виде путем гломерулярной фильтрации.

При внутрисосудистом введении Тразограф быстро распределяется в межклеточном пространстве; с белками плазмы связывается не более 10% препарата. Препарат не проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер.

В/в струйное введение Тразографа в дозе 1 мл/кг массы тела позволяет уже через 5 мин достигать высоких концентраций препарата в плазме крови, соответствующих 2-3 г йода/л. T_1/2 составляет 1-2 ч.

Нет данных о применении мемантина у беременных женщин. Препарат Меманейрин противопоказан к применению у беременных женщин. Исследования, проведенные на животных, указывают на возможность препарата вызывать задержку внутриутробного развития при использовании в дозах аналогичных терапевтическим у человека.

Сведений о выведении мемантина с грудным молоком нет. Однако, учитывая липофильность мемантина, выделение возможно. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

При беременности препарат назначают лишь в случаях, если лечащий врач считает это абсолютно необходимым с учетом возможного риска для плода. Во время беременности запрещается проводить гистеросальпингографию.

Экскреция препарата с грудным молоком незначительна и, согласно имеющемуся опыту, вероятность нанесения вреда ребенку мала, однако, перед назначением препарата в период лактации необходимо учитывать возможную опасность для ребенка.

Больным пожилого возраста предпочтительно назначать мемантин в форме капель для приема внутрь.

Для пациентов с нарушениями функции глотания (дисфагия) мемантин назначают в форме капель для приема внутрь.

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, следовательно нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Из большинства клинических исследований пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, прием препарата должен осуществляться под тщательным наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

При хранении препарата возможно выпадение кристаллов. В таких случаях ампулу следует нагревать в водяной бане (с температурой около 60°С), периодически встряхивая. Если кристаллы исчезнут, а при охлаждении до 33-37°С они не выпадут вновь, раствор годен к употреблению.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В редких случаях существует возможность замедления реакции, что может нарушать способность вождения автотранспорта и работы с другими механизмами.

Леводопа, агонисты допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен

При совместном применении мемантин может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан

Следует избегать одновременного назначение с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышения риска развития психоза.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Возможно повышение в плазме концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном приеме с мемантином. Мемантин может увеличить экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты

Возможно повышение МНО у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Глибенкламид, метформин, донепезил, галантамин

Фармакокинетическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином, донепезилом, галантамином отсутствует.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1,3А, флавинсодержащую монооксидазу, эпоксидгидролазу или сульфатирование.

Следует иметь в виду, что йодсодержащие рентгеноконтрастные средства уменьшают способность ткани щитовидной железы накапливать радиоизотопные препараты при диагностических исследованиях на срок более двух недель.

У больных с диабетической нефропатией и принимающих бигуаниды, при введении контрастного средства возможно развитие лактацидоза. Для предупреждения данного осложнения необходимо прекратить прием бигуанидов за 48 ч до процедуры. Для возобновления приема бигуанидов следует убедиться в отсутствии нарушения функции почек.

Реакции гиперчувствительности могут быть сильнее выражены у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

У больных, принимающих интерлейкин, чаще возникают отсроченные реакции (например, лихорадка, сыпь, зуд, суставные боли) и симптомы, напоминающие грипп.

Симптомы

При относительно больших передозировках (200 мг однократно и 105 мг/сут в течение 3 дней) отмечались следующие симптомы: утомляемость, слабость и/или диарея или симптомы отсутствовали.

В случаях передозировки в дозе 140 мг однократно или в случае приема неизвестной дозы у пациентов наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки) и/или со стороны пищеварительной системы (рвота, диарея).

В самом тяжелом случае передозировки (2000 мг мемантина) пациент выжил, при этом наблюдались побочные реакции со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без последующих осложнений.

В другом случае тяжелой передозировки (400 мг), пациент так же выжил и выздоровел. Описаны побочные реакции со стороны ЦНС: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. Следует воспользоваться стандартными лечебными мероприятиями для выведения активного вещества из желудка, например, промывание желудка, прием активированного угля; подкисление мочи, возможно проведение форсированного диуреза.

При случайной передозировке или значительно сниженной функции почек препарат может быть выведен из организма методом экстракорпорального диализа.