Меманейрин и Юмекс

• деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

• болезнь Паркинсона и симптоматический паркинсонизм.

Селегилин может быть использован в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона с целью отсрочки назначения леводопы (с применением или без применения периферического ингибитора декарбоксилазы (ПИД)), а также может быть использован совместно с леводопой (с ПИД или без него).

Препарат следует принимать внутрь, 1 раз/сут, всегда в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Назначают по следующей схеме:

• 1-я неделя (1-7 день): суточная доза - 5 мг (12 капель);
• 2-я неделя (8-14 день): суточная доза - 10 мг (24 капли);
• 3-я неделя (15-21 день): суточная доза - 15 мг (36 капель);
• начиная с 4-й недели: суточная доза - 20 мг (48 капель).

Максимальная суточная доза составляет 20 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза - 20 мг/сут (48 капель).

Длительность лечения определяется выраженностью ответа пациента на терапию и переносимостью препарата.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата после пропуска приема очередной дозы.

При неоднократном пропуске приема необходимой дозы препарата пациенту необходимо обратиться к врачу с целью адекватной коррекции терапии.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность мемантина у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменение дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг (24 капли). В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения, дозу можно увеличить до 20 мг/сут (48 капель) по стандартной схеме. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг (24 капли).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Препарат назначается внутрь в дозе 5– 0 мг/сут как при монотерапии, так и совместно с леводопой или комбинацией леводопа/ ПИД. Таблетки принимают не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Юмекс можно принимать однократно утром. Если суточная доза составляет 10 мг, возможно разделить ее на два приема – утром и вечером.

При совместном применении с леводопой, доза леводопы может быть снижена в среднем на 30 %.

• повышенная чувствительность к мемантину и другим компонентам препарата;
• печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• тиреотоксикоз;
• эпилепсия (в анамнезе);
• одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан);
• наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных буферов растворов);
• тяжелые инфекции мочевыводящих путей (вызванные Proteus spp.);
• инфаркт миокарда (в анемнезе);
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• предрасположенность к развитию судорог;
• почечный канальцевый ацидоз.

• повышенная чувствительность к селегилину;
• комбинация с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, симпатомиметиками и петидином (меперидином), включая период до 5 недель после их отмены;
• экстрапирамидные расстройства, не связанные с дефицитом допамина (эссенциальный тремор, хорея Гентингтона);
• беременность;
• грудное вскармливание.

С осторожностью: у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе), с лабильностью артериального давления, тахикардией, тяжелой стенокардией, психозом, деменцией, поздней дискинезией, крупноразмашистым тремором, тиреотоксикозом, диффузным токсическим зобом, феохромоцитомой, гиперплазией предстательной железы (с наличием остаточной мочи), закрытоугольной глаукомой, возрастом до 18 лет (недостаточно опыта по клиническому применению).

При сочетании с леводопой:

• открытоугольная глаукома (хроническое течение);
• печеночная и/или почечная недостаточность;
• меланома (в т.ч. в анамнезе);
• угнетение ЦНС;
• судорожные припадки;
• бронхиальная астма;
• эмфизема легких;
• инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе, а также в сочетании с предсердной, узловой или желудочковой аритмиями).

Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении общей анестезии при хирургических вмешательствах у больных, получающих ингибиторы МАО.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно клиническим проявлениям и частоте развития: очень часто (более 1/10 назначений), часто (более 1/100, но менее 1/10 назначений), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100 назначений), редко (более 1/10000, но менее 1/1000 назначений), очень редко (менее 1/10000 назначений),
частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не предоставляется возможным).

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Психические нарушения: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нарушение равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Прочие: часто - головная боль; нечасто - утомляемость.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении препарата в клинической практике (данные, полученные после появления препарата в продаже): агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатит, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида.

¹ Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

При монотерапии Юмекс обычно хорошо переносится.

Аллергические реакции: кожная сыпь, одышка, бронхоспазм, фотосенсибилизация.

Желудочно-кишечная система: тошнота, сухость во рту, снижение аппетита, запоры или диарея, дисфагия.

Сердечно-сосудистая система: ортостатическая (постуральная) гипотензия, редко – повышение артериального давления, аритмия.

ЦНС: бессонница, головокружение, изменение настроения, повышенная утомляемость, дискинезии, редко – психозы.

Печень: повышение активности печеночных трансаминаз.

Мочевыделительная система: в отдельных случаях - задержка мочи, редко – болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Прочие: головная боль, нарушение остроты зрения, диплопия, иногда - выпадение волос, повышенная потливость, гипогликемия.

При комбинации с леводопой

Так как Юмекс потенцирует клинический эффект леводопы, побочные реакции леводопы (возбуждение, гиперкинез, аномальные движения, тревожное возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, постуральная гипотензия, сердечные аритмии) могут ухудшаться при комбинированной терапии (леводопа должна всегда даваться совместно с ингибитором периферической декарбоксилазы). При комбинированной терапии селегелина с леводопой возможно дальнейшее снижение дозы леводопы (до 30%).

Производное адамантана. Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует транспорт ионов, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Селегилин является избирательным ингибитором МАО типа В, участвующей в метаболизме допамина и других катехоламинов. Он также ингибирует обратный захват допамина на уровне пресинаптических допаминовых рецепторов, способствуя тем самым повышению его концентрации в ядрах экстрапирамидной системы и других отделах головного мозга.

Селегилин потенцирует и пролонгирует действие леводопы при лечении паркинсонизма.

Селегилин не предназначен для применения у больных с экстрапирамидными симптомами, не сопровождающимися дефицитом допамина (эссенциальный тремор, хорея Гентингтона).

Всасывание

Прием пищи не влияет на всасывание мемантина. После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Мемантин обладает абсолютной биодоступностью, равной примерно 100%. C_max в плазме крови достигается в течение 2-6 ч.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл с большими индивидуальными вариациями. При назначении суточной дозы 5-30 мг было рассчитано соотношение средней концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме, равное 0.52. V_d равен около 10 л/кг. Приблизительно 45% мемантина связывается с белками плазмы.

При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Линейность. В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В условиях in vitro метаболизма, осуществляемого изоферментами цитохрома Р450, не выявлено.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь меченого ¹⁴С-мемантина более 84% дозы выводилось в течение 20 суток, более 99% выводилось почками. Мемантин выводится моноэкспоненциально с Т_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится с мочой, причем 57-82% выводится в неизменном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией.

Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с продуктов животного происхождения на вегетарианскую диету или из-за чрезмерного применения щелочных желудочных буферов.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

При приеме мемантина в дозе 20 мг/сут концентрация в спинномозговой жидкости равна значению ki (константе ингибирования), которое в лобных отделах головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

При приеме перорально селегилин быстро и интенсивно всасывается. После приема внутрь 10 мг селегилина C_max неизмененного препарата в плазме – 2.7±2,2 нг/мл, время достижения C_max – 0.5-2 ч. Связь с белками плазмы – 94%. Селегилин быстро распределяется и метаболизируется в организме. Основными метаболитами являются L-метамфетамин, L-амфетамин и N-дезметилселегилин. Активное вещество и его метаболиты хорошо проникают через ГЭБ. Метаболиты селегилина выводятся в основном с мочой (примерно 73 % принятой дозы выделяются с мочой в течение 72 ч), около 15% - через кишечник.

Нет данных о применении мемантина у беременных женщин. Препарат Меманейрин противопоказан к применению у беременных женщин. Исследования, проведенные на животных, указывают на возможность препарата вызывать задержку внутриутробного развития при использовании в дозах аналогичных терапевтическим у человека.

Сведений о выведении мемантина с грудным молоком нет. Однако, учитывая липофильность мемантина, выделение возможно. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Больным пожилого возраста предпочтительно назначать мемантин в форме капель для приема внутрь.

Для пациентов с нарушениями функции глотания (дисфагия) мемантин назначают в форме капель для приема внутрь.

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, следовательно нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Из большинства клинических исследований пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, прием препарата должен осуществляться под тщательным наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Поскольку Юмекс потенцирует действие леводопы, побочные действия леводопы могут усиливаться, особенно при применении высоких доз леводопы. В таких случаях необходим строгий контроль за состоянием пациентов. Применение Юмекса при лечении леводопой может вызывать у пациентов непроизвольные движения и/или возбуждение. Эти побочные явления исчезают при снижении дозы леводопы. При одновременном применении Юмекса и леводопы, доза леводопы может быть снижена в среднем на 30%.

Юмекс не следует применять в дозах, превышающих рекомендованные (10 мг/сут), поскольку препарат теряет селективность в отношении МАО типа В, что увеличивает риск развития гипертензии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования с целью оценки эффекта Юмекса на способность управлять автомобилем и выполнять работы, связанные с повышенной опасностью, не проводились.

Тем не менее, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Леводопа, агонисты допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен

При совместном применении мемантин может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан

Следует избегать одновременного назначение с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышения риска развития психоза.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Возможно повышение в плазме концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном приеме с мемантином. Мемантин может увеличить экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты

Возможно повышение МНО у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Глибенкламид, метформин, донепезил, галантамин

Фармакокинетическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином, донепезилом, галантамином отсутствует.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1,3А, флавинсодержащую монооксидазу, эпоксидгидролазу или сульфатирование.

Противопоказанные комбинации.

Симпатомиметики: при лечении Юмексом следует избегать применения симпатомиметиков из-за опасности повышения артериального давления.

Петидин: хорошо известна несовместимость между неселективными ингибиторами МАО и петидином. Несмотря на то, что механизм данного взаимодействия до сих пор неизвестен, совместное применение селективного ингибитора МАО, Юмекса и петидина или другого опиодного анальгетика противопоказано.

Ингибиторы обратного захвата серотонина: Юмекс не следует применять совместно с флуоксетином, так как могут развиться возбуждение, гипертензия, конвульсии, атаксия, галлюцинации и маниакальный психоз, а флуоксетин не следует применять в течение 14 дней после отмены Юмекса. Так как флуоксетин обладает очень длительным временем полувыведения, после отмены флуоксетина и перед назначением Юмекса должно пройти не менее 5 недель. Подобные явления описаны у больных, получавших Юмекс и два других ингибитора обратного захвата серотонина (сертралин и пароксетин). Так как механизм этих реакций до конца не выяснен, рекомендуется избегать комбинации Юмекса с ингибиторами обратного захвата серотонина.

Трициклические антидепрессанты: в некоторых случаях описана тяжелая токсичность центральной нервной системы (головокружение, тремор, припадки), иногда сопровождающаяся гипертензией, гипотензией, профузным потоотделением у больных, применявших комбинацию трициклических антидепрессантов и Юмекса. Так как механизм этих реакций до конца не выяснен, рекомендуется избегать совместного назначения Юмекса с трициклическими антидепрессантами.

Не рекомендованные комбинации.

Ингибиторы МАО: Совместное применение Юмекса и ингибиторов МАО может вызвать сильное падение АД.

Взаимодействие с пищей:

В отличие от традиционных ингибиторов МАО, которые подавляют как ферменты МАО типа А, так и МАО типа В, Юмекс является специфическим ингибитором МАО типа В.

При приеме пищи, содержащей тирамин, в ходе лечения Юмексом в рекомендованных дозах, не описано гипертензивного эффекта (то есть он не вызывает так называемого “эффекта сыра“ –"cheese-effect").

Поэтому больные, получающие Юмекс, могут не придерживаться строгой диеты.

Однако, в случае комбинированного применения Юмекса и традиционных ингибиторов МАО или МАО типа А рекомендуется придерживаться диетических ограничений (то есть избегать пищи с большим количеством тирамина, такой как: зрелый сыр и дрожжевые продукты).

Прочие взаимодействия:

Усиливает эффекты леводопы, этанола, лекарственных средств, угнетающих ЦНС, повышает риск возникновения побочных эффектов амантадина

Симптомы

При относительно больших передозировках (200 мг однократно и 105 мг/сут в течение 3 дней) отмечались следующие симптомы: утомляемость, слабость и/или диарея или симптомы отсутствовали.

В случаях передозировки в дозе 140 мг однократно или в случае приема неизвестной дозы у пациентов наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки) и/или со стороны пищеварительной системы (рвота, диарея).

В самом тяжелом случае передозировки (2000 мг мемантина) пациент выжил, при этом наблюдались побочные реакции со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без последующих осложнений.

В другом случае тяжелой передозировки (400 мг), пациент так же выжил и выздоровел. Описаны побочные реакции со стороны ЦНС: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. Следует воспользоваться стандартными лечебными мероприятиями для выведения активного вещества из желудка, например, промывание желудка, прием активированного угля; подкисление мочи, возможно проведение форсированного диуреза.

Передозировка не имеет специфической клинической картины.

Однако поскольку селективное ингибирование МАО типа В селегилином достигается только при приеме доз, рекомендованных для лечения болезни Паркинсона (т.е. 5-10 мг/сутки), симптомы передозировки могут быть сходными с симптомами передозировкой неселективных ингибиторов МАО (расстройства ЦНС и сердечно-сосудистой систем).

Специфического антидота нет, лечение – симптоматическое.