Меманейрин и Сегидрин

• деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

• симптоматическое лечение местнораспространенных и диссеминированных форм злокачественных новообразований.

При этом препарат Сегидрин оказывает выраженное симптоматическое действие: снижение или устранение болевого синдрома (вплоть до отказа от наркотиков), чувства слабости, явлений дыхательной недостаточности (одышки), кашля, лихорадки, улучшение аппетита, повышение двигательной активности. Препарат назначают больным злокачественными новообразованиями в далеко зашедших стадиях (в т.ч. в претерминальной фазе процесса).

Препарат следует принимать внутрь, 1 раз/сут, всегда в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Назначают по следующей схеме:

• 1-я неделя (1-7 день): суточная доза - 5 мг (12 капель);
• 2-я неделя (8-14 день): суточная доза - 10 мг (24 капли);
• 3-я неделя (15-21 день): суточная доза - 15 мг (36 капель);
• начиная с 4-й недели: суточная доза - 20 мг (48 капель).

Максимальная суточная доза составляет 20 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза - 20 мг/сут (48 капель).

Длительность лечения определяется выраженностью ответа пациента на терапию и переносимостью препарата.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата после пропуска приема очередной дозы.

При неоднократном пропуске приема необходимой дозы препарата пациенту необходимо обратиться к врачу с целью адекватной коррекции терапии.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность мемантина у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменение дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг (24 капли). В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения, дозу можно увеличить до 20 мг/сут (48 капель) по стандартной схеме. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг (24 капли).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Сегидрин назначают внутрь за 1-2 часа до или через 1-2 часа после еды или приема других препаратов. Взрослые принимают препарат по 1 таблетке 3 раза в день. Курсовая доза - 100 таблеток. При неудовлетворительной переносимости суточную дозу снижают до 2 таблеток в день. Доза на курс лечения при этом может не меняться.

Повторный курс лечения проводится с интервалом не менее 14 дней. Число курсов не ограничивается, при этом интервалы между курсами увеличиваются на 1-2 недели.

• повышенная чувствительность к мемантину и другим компонентам препарата;
• печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• тиреотоксикоз;
• эпилепсия (в анамнезе);
• одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан);
• наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных буферов растворов);
• тяжелые инфекции мочевыводящих путей (вызванные Proteus spp.);
• инфаркт миокарда (в анемнезе);
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• предрасположенность к развитию судорог;
• почечный канальцевый ацидоз.

• повышенная чувствительность к гидразина сульфату и другим составным частям препарата;
• одновременное применение со всеми видами алкоголя и барбитуратами;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (в связи с отсутствием опыта применения).

С осторожностью: при выраженных нарушениях функции печени и почек.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно клиническим проявлениям и частоте развития: очень часто (более 1/10 назначений), часто (более 1/100, но менее 1/10 назначений), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100 назначений), редко (более 1/10000, но менее 1/1000 назначений), очень редко (менее 1/10000 назначений),
частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не предоставляется возможным).

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Психические нарушения: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нарушение равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Прочие: часто - головная боль; нечасто - утомляемость.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении препарата в клинической практике (данные, полученные после появления препарата в продаже): агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатит, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида.

¹ Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

Возможны диспептические явления (тошнота, рвота, отрыжка), быстро проходящие при снижении дозы или кратковременном (двух-, трехдневном) перерыве в лечении. Редкие осложнения - бессонница, общее возбуждение, не резко выраженные и преходящие явления полиневрита.

При диспептических явлениях назначают внутрь вяжущие и противовоспалительные средства (настой ромашки, ромазулан, викалин), спазмолитики и антиэметики. При нейротоксических эффектах целесообразно применение пиридоксина гидрохлорида (5 % раствор витамина В₆ по 1 мл внутримышечно 1-2 раза в день), тиамина хлорида (витамина В₁), поливитаминных препаратов внутрь и внутривенного введения 20-40 % раствора декстрозы (глюкозы).

Производное адамантана. Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует транспорт ионов, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Препарат подавляет рост опухолей, оказывает влияние на ряд биохимических показателей: ингибирует моноаминооксидазную активность, снижает проницаемость мембран клеток и биомембран субклеточных структур, является ингибитором метаболизма ксенобиотиков. Оказывает симптоматическое лечебное действие при злокачественных новообразованиях в далеко зашедших стадиях. Не обладает миелодепрессивными и другими побочными действиями, характерными для многих других противоопухолевых препаратов.

Всасывание

Прием пищи не влияет на всасывание мемантина. После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Мемантин обладает абсолютной биодоступностью, равной примерно 100%. C_max в плазме крови достигается в течение 2-6 ч.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл с большими индивидуальными вариациями. При назначении суточной дозы 5-30 мг было рассчитано соотношение средней концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме, равное 0.52. V_d равен около 10 л/кг. Приблизительно 45% мемантина связывается с белками плазмы.

При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Линейность. В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В условиях in vitro метаболизма, осуществляемого изоферментами цитохрома Р450, не выявлено.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь меченого ¹⁴С-мемантина более 84% дозы выводилось в течение 20 суток, более 99% выводилось почками. Мемантин выводится моноэкспоненциально с Т_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится с мочой, причем 57-82% выводится в неизменном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией.

Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с продуктов животного происхождения на вегетарианскую диету или из-за чрезмерного применения щелочных желудочных буферов.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

При приеме мемантина в дозе 20 мг/сут концентрация в спинномозговой жидкости равна значению ki (константе ингибирования), которое в лобных отделах головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

Содержание препарата в крови больных людей достигает максимума через 2 часа после приема 60 мг (1 таблетка); через сутки в сыворотке еще определяются его небольшие количества. При отборе крови через 9 часов после окончания 30-дневного курса лечения у разных пациентов обнаруживается от 0 до 89 нг/мл Сегидрина .

Изучение фармакокинетики Сегидрина было выполнено также на беспородных интактных крысах и животных с саркомой 45. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; очищение от него крови заканчивается к 25-28-му часу после внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг.

Максимальная концентрация в крови интактных животных наступает примерно через 50 минут после введения, у опухоленосителей (саркома 45) - через 3 часа.

Зарегистрировано повышенное в 3-5 раз накопление вещества в печени, почках и легких по сравнению с кровью, но не в опухоли; очищение интактных органов здоровых животных и опухоленосителей заканчивается к концу 4-х суток. Выведение с мочой у здоровых животных продолжается до 3 суток и составляет примерно 50% от введенного количества; у опухоленосителей выведение заканчивается между первыми и вторыми сутками, причем выводится только 25 % препарата. Объем распределения, у интактных крыс, составляет 14 мл, при наличии опухоли - 29,4 мл. Опухоленосители склонны к кумуляции Сегидрина. Сегидрин в организме окисляется, а его неразрушенная часть выделяется с мочой, частично в ацетилированной форме (у крыс и кроликов).

Нет данных о применении мемантина у беременных женщин. Препарат Меманейрин противопоказан к применению у беременных женщин. Исследования, проведенные на животных, указывают на возможность препарата вызывать задержку внутриутробного развития при использовании в дозах аналогичных терапевтическим у человека.

Сведений о выведении мемантина с грудным молоком нет. Однако, учитывая липофильность мемантина, выделение возможно. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Больным пожилого возраста предпочтительно назначать мемантин в форме капель для приема внутрь.

Для пациентов с нарушениями функции глотания (дисфагия) мемантин назначают в форме капель для приема внутрь.

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, следовательно нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Из большинства клинических исследований пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, прием препарата должен осуществляться под тщательным наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Лечение Сегидрином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Препарат с осторожностью назначают больным при выраженных нарушениях функции печени и почек. Применение препарата при желтухе, вызванной метастазами в печень (в особенности, обтурационной) не противопоказано.

Необходимо исключить употребление этанолсодержащих напитков, а также продуктов, богатых тирамином: сыр, изюм, консервированные продукты, колбасы, йогурты.

Ввиду отсутствия миелотоксичности Сегидрин применяют больным с цитопенией, возникшей в результате лучевой терапии и химиотерапии.

Леводопа, агонисты допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен

При совместном применении мемантин может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан

Следует избегать одновременного назначение с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышения риска развития психоза.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Возможно повышение в плазме концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном приеме с мемантином. Мемантин может увеличить экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты

Возможно повышение МНО у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Глибенкламид, метформин, донепезил, галантамин

Фармакокинетическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином, донепезилом, галантамином отсутствует.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1,3А, флавинсодержащую монооксидазу, эпоксидгидролазу или сульфатирование.

Одновременный прием Сегидрина с барбитуратами, этанолом, транквилизаторами, антипсихотическими лекарственными препаратами (нейролептиками) может привести к резкому усилению токсичности Сегидрина.

В экспериментах на лабораторных животных в случае предварительного приема Сегидрина эффективность лечения многими противоопухолевыми препаратами увеличивается (исключение - циклофосфамид).

Симптомы

При относительно больших передозировках (200 мг однократно и 105 мг/сут в течение 3 дней) отмечались следующие симптомы: утомляемость, слабость и/или диарея или симптомы отсутствовали.

В случаях передозировки в дозе 140 мг однократно или в случае приема неизвестной дозы у пациентов наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки) и/или со стороны пищеварительной системы (рвота, диарея).

В самом тяжелом случае передозировки (2000 мг мемантина) пациент выжил, при этом наблюдались побочные реакции со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без последующих осложнений.

В другом случае тяжелой передозировки (400 мг), пациент так же выжил и выздоровел. Описаны побочные реакции со стороны ЦНС: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. Следует воспользоваться стандартными лечебными мероприятиями для выведения активного вещества из желудка, например, промывание желудка, прием активированного угля; подкисление мочи, возможно проведение форсированного диуреза.