Мемантин и Реленза

• деменция альцгеймеровского типа средней и тяжелой степени выраженности.

• лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых;
• профилактика инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых.

Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения деменции альцгеймеровского типа. Терапию следует начинать только в случае постоянного ухода за пациентом и контроля за приемом препарата. Диагноз следует устанавливать в соответствии с действующими руководствами.

Мемантин-Рихтер принимают внутрь 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Необходимо регулярно оценивать достаточность дозы и переносимость препарата Мемантин-Рихтер, особенно в течение первых 3 месяцев после начала терапии. Далее клиническую пользу препарата и переносимость его пациентом необходимо оценивать в соответствии с действующими руководствами. Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока наблюдается терапевтическая польза и удовлетворительная переносимость препарата. При исчезновении терапевтического эффекта или непереносимости препарата лечение отменяют.

Взрослые пациенты с деменцией

Неделя 1 (дни 1-7): рекомендуемая доза - 5 мг (1/₂ таблетки) в сут в течение 7 дней.

Неделя 2 (дни 8-14): рекомендуемая доза - 10 мг (1 таблетка) в сут в течение 7 дней.

Неделя 3 (дни 15-21): рекомендуемая доза - 15 мг (1.5 таблетки) в сут в течение 7 дней.

Начиная с 4 недели: рекомендуемая доза - 20 мг (2 таблетки) в сут.

Для снижения риска нежелательных реакций титрование дозы до оптимальной - 20 мг производится путем еженедельного ее повышения на 5 мг.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменения дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. Если она хорошо переносится в течение как минимум 7 дней, то ее можно увеличить до 20 мг/сут согласно стандартной схеме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-29 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Данные по применению мемантина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Не рекомендуется назначать Мемантин-Рихтер пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

На основании клинических данных рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет, как описано выше, составляет 20 мг (2 таблетки) в сут.

Дети и подростки

Мемантин-Рихтер не рекомендован детям до 18 лет (из-за недостаточного количества данных об эффективности и безопасности).

Препарат Реленза применяется только в виде пероральной ингаляции с помощью прилагаемого устройства Дискхалер.

Пациентам, которым совместно с препаратом Реленза назначены другие ингаляционные препараты (например, быстродействующие бронходилататоры), следует рекомендовать применять эти препараты до применения препарата Реленза.

Лечение

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ингаляции (2×5 мг) 2 раза/сут в течение 5 дней. Общая суточная доза составляет 20 мг. Для достижения оптимального эффекта следует начинать лечение как можно раньше (желательно в течение 2 дней) при появлении первых симптомов заболевания.

Коррекция режима дозирования у детей не требуется.

Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекция режима дозирования не требуется.

Профилактика

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ингаляции (2×5 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней. Общая суточная доза составляет 10 мг. Период профилактической терапии может быть увеличен до одного месяца, если период риска контакта с возбудителем инфекции превышает 10 дней.

Полный курс профилактической терапии должен быть завершен в соответствии с назначением.

Коррекция режима дозирования у детей не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекция режима дозирования не требуется.

Инструкция по использованию Дискхалера с Ротадисками

Устройство Дискхалер используется для ингаляций занамивира из Ротадиска.

Дискхалер состоит из следующих частей:

• корпус с крышкой и пластиковой иглой для прокалывания ячейки Ротадиска;
• выдвижной лоток с мундштуком и вращающимся колесом, на которое помещается Ротадиск.
• чехол для мундштука.

Ротадиск помещают на колесо.

Не следует использовать по отдельности до ознакомления с пошаговой инструкцией.

Ротадиск является блистером с 4 ячейками, каждая из которых содержит 5 мг занамивира. Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ячейки (10 мг).

Важно! Не следует прокалывать Ротадиск до его установки в устройство для ингаляций Дискхалер. Ротадиск может храниться в Дискхалере, однако блистер следует прокалывать непосредственно перед ингаляцией препарата. Следует поддерживать чистоту Дискхалера. После использования следует протереть мундштук чистой тканью и закрыть синим чехлом.

Загрузка Ротадиска в Дискхалер

1. Снять синий чехол с мундштука. Следует убедиться, что мундштук чистый внутри и снаружи.

2. Осторожно вытянуть белый выдвижной лоток до выхода пластмассовых зажимов, взявшись за углы лотка. Лоток следует выдвинуть до упора, чтобы были видны насечки на боковой стороне зажимов.

3. Вытянуть белый лоток полностью, сжав большим и указательным пальцами насечки на боковой стороне зажимов.

4. Поместить новый Ротадиск на колесо этикеткой вверх и ячейками вниз. Ячейки должны совпасть с отверстиями в колесе.

5. Вставить лоток обратно в корпус. Если ингаляция не будет проведена сразу после установки Ротадиска, следует снова надеть на мундштук синий чехол.

Подготовка к ингаляции

Прокалывать Ротадиск следует только непосрдественно перед ингаляцией.

6. Держа Дискхалер горизонтально, поднять его крышку вверх до упора, чтобы проколоть верхнюю и нижнюю фольгу Ротадиска. Крышка должна находиться в полностью вертикальном положении. Закрыть крышку. Дискхалер готов к использованию.

Дискхалер с проколотым Ротадиском следует держать горизонтально вплоть до момента ингаляции.

Проведение ингаляции

7. Принять комфортное положение сидя. Не поднося Дискхалер ко рту, сделать полный выдох. Нельзя делать выдох в ингалятор. В противном случае можно выдуть порошок из блистера.

После полного выдоха поместить мундштук между зубами и плотно сжать губами. Не следует сжимать мундштук зубами или закрывать отверстия для воздуха по обе стороны мундштука. Сделать один быстрый, глубокий вдох через рот.

Важно! Следует делать вдох через рот, а не через нос.

Вынуть мундштук изо рта. Задержать дыхание, насколько возможно, затем медленно выдохнуть.

Подготовка следующей ячейки (вторая часть дозы)

8. Вытянуть выдвижной лоток до упора (не нажимать на зажимы и не вынимать лоток полностью) и вставить обратно. При этом Ротадиск повернется на одну ячейку и будет готов для следующей ингаляции. Повторить при необходимости, пока ячейка не встанет под иглой.

Для проведения ингаляции повторить шаги 6 и 7.

9. После завершения ингаляции (как правило, с использованием двух ячеек), протереть мундштук и закрыть синим чехлом.

Важно сохранять Дискхалер чистым.

Замена Ротадиска

10. Каждый Ротадиск содержит 4 ячейки. После четырех ингаляций следует вынуть пустой Ротадиск из Дискхалера и заменить на новый (шаги 1-5).

Важно! Дети должны использовать ингаляционное устройство под контролем взрослых.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• врожденная непереносимость галактозы;
• дефицит лактазы или синдром нарушенного всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• гиперчувствительность.

С осторожностью применяют у пациентов с тиреотоксикозом, эпилепсией, при инфаркте миокарда (в т.ч. в анамнезе), сердечной недостаточности III-IV функционального класса NYHA, судорожным синдромом в анамнезе, при одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), при наличии факторов, повышающих рН мочи (резкая смена диеты, обильный прием желудочных буферов), при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, неконтролируемой артериальной гипертензии, почечной недостаточности, печеночной недостаточности.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом (в т.ч. в анамнезе); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нежелательные явления, представленные ниже, распределены по системно-органным классам и частоте встречаемости. Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований мемантина и пострегистрационного наблюдения.

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Психические расстройства: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции².

Со стороны нервной системы: часто - нарушение равновесия, головокружение, головная боль; нечасто - нарушения походки; очень редко - эпилепсия.

Со стороны сердца : нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - рвота; частота неизвестна - панкреатит².

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Системные реакции: нечасто - утомляемость.

¹ Галлюцинации наблюдались преимущественно у пациентов с болезнью Альцгеймера тяжелой степени.

² В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения.

При болезни Альцгеймера могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки. В рамках пострегистрационного применения такие явления возникали у пациентов, принимавших мемантин.

Препарат Реленза хорошо переносится при применении в виде пероральных ингаляций.

В клинических исследованиях, включавших группы пациентов высокого риска (пациентов пожилого возраста, а также пациентов, имеющих некоторые хронические заболевания), частота возникновения нежелательных реакций сходна в группе занамивира и группе плацебо.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилактические и анафилактоидные реакции, отек лица и ротоглотки.

Со стороны нервной системы: очень редко - вазовагальные реакции (были зафиксированы у пациентов с симптомами вируса гриппа, такими как жар, обезвоживание, наблюдавшимися сразу же после препарата Реленза).

Со стороны психики: частота неизвестна - судороги, спутанность сознания, нарушения поведения, галлюцинации, возбуждение, беспокойство, делирий регистрировались при применении препарата Реленза у пациентов с гриппом, в основном среди детей и подростков. Судороги и психоневрологические симптомы также отмечались у пациентов с гриппом, не принимавших препарат Реленза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, обморок.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - сыпь, крапивница, тяжелые кожные реакции, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Появляется все больше доказательств того, что нарушение работы глутаматергической нейротрансмиссии, в частности N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторов), способствует как возникновению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Мемантин является потенциалзависимым неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов с умеренной аффинностью к ним. Он оказывает модулирующее действие при патологически повышенных тонических концентрациях глутамата, которые могут приводить к нейрональной дисфункции. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал и улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы и повышает повседневную активность.

Занамивир - высокоактивный и высокоселективный ингибитор нейраминидазы (поверхностного фермента вируса гриппа). Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и может ускорять проникновение вируса через слизистый барьер к поверхности эпителиальных клеток, тем самым обеспечивая инфицирование других клеток. Ингибирующая активность занамивира в отношении репликации вирусов гриппа типа А и В показана как in vitro, так и in vivo, и включает все известные подтипы нейраминидазы вирусов гриппа типа А.

Репликация вируса гриппа ограничена клетками поверхностного эпителия дыхательных путей. Занамивир действует во внеклеточном пространстве и уменьшает воспроизведение обоих типов вируса гриппа (А и В), предотвращая выброс инфекционных вирусных частиц из эпителиальных клеток дыхательных путей. Эффективность занамивира при ингаляционном применении подтверждена клиническими исследованиями.

Клинические данные показывают, что применение занамивира для лечения острых инфекций, вызванных вирусом гриппа, приводит к уменьшению выделения вируса из дыхательных путей по сравнению с группой плацебо, при этом появление штаммов со сниженной восприимчивостью к занамивиру не выявлено.

Всасывание

После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%. Среднее время достижения C_max в плазме крови (Т_max) составляет от 3 до 8 ч. Отсутствуют данные о влиянии пищи на всасывание мемантина.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл (0.5-1 мкмоль/л) с большими индивидуальными вариациями. Соотношение средней концентрации мемантина в спинномозговой жидкости (СМЖ) к концентрации в плазме при применении в суточной дозе 5-30 мг составляет 0.52. V_d составляет около 10 л/кг. Связывание мемантина с белками плазмы составляет примерно 45%.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В лабораторных условиях (in vitro) опосредуемый цитохромом Р450 метаболизм не выявлен.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь ¹⁴С-мемантина в среднем 84 % принятой внутрь дозы выводилось в течение 20 суток, при этом более 99% выводилось почками.

У пациентов с нормальной функцией почек кумуляции препарата не отмечено. Мемантин выводится моноэкспоненциально с T_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится почками, причем 57-82% выводится в неизмененном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией. Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с мясной пищи на вегетарианскую или из-за чрезмерного приема щелочных желудочных буферов.

Линейность/нелинейность

В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

При ежедневном приеме мемантина в дозе 20 мг его концентрация в СМЖ равна значению k_i (константа ингибирования), которое в лобных отделах коры головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

Всасывание

Фармакокинетические исследования у людей показали, что абсолютная биодоступность занамивира после перорального введения низкая и составляет в среднем 2%. Аналогичные исследования занамивира после пероральной ингаляции указывают на то, что системной абсорбции подвергается примерно от 10% до 20% введенной дозы, а C_max в плазме крови, как правило, достигается в период от 1 до 2 ч после введения. Низкая степень всасывания препарата приводит к низким системным концентрациям, т.е. занамивир после пероральной ингаляции не оказывает значимого системного воздействия. Нет никаких доказательств изменения фармакокинетики препарата после многократных пероральных ингаляций.

Распределение

Связывание занамивира с белками плазмы крови очень низкое (<10 %). V_d занамивира у взрослых составляет около 16 л, что приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости.

После пероральной ингаляции занамивир осаждается на всем протяжении дыхательных путей в высоких концентрациях, обеспечивая доставку препарата к очагу инфекции. После однократной ингаляции 10 мг занамивира концентрация препарата в эпителиальном слое дыхательных путей - основной зоне репликации вируса гриппа - превышала среднее значение IC₅₀ для вирусной нейраминидазы примерно в 340 раз через 12 ч после ингаляции и примерно в 52 раза через 24 ч после ингаляции, обеспечивая быстрое ингибирование вирусной нейраминидазы. Занамивир осаждается в основном в ротовой части глотки и легких (в среднем 77.6% и 13.2% соответственно).

Метаболизм

Занамивир не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде.

Выведение

У взрослых пациентов с нормальной функцией почек Т_1/2 занамивира составляет примерно 2-3 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика занамивира оценивалась в открытом исследовании однократного введения при использовании небулайзера (10 мг) и порошкового ингалятора (10 мг) у 24 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет. Системные концентрации у детей не отличались от таковых у взрослых при применении 10 мг занамивира в форме порошка для ингаляций.

Пациенты пожилого возраста. При ежедневном применении занамивира в виде ингаляции в терапевтической дозе 20 мг биодоступность препарата низкая и составляет 10-20%, поэтому системные концентрации занамивира незначительны. Коррекция режима дозирования не требуется, поскольку маловероятно, что любые изменения фармакокинетического профиля, связанные с возрастом, будут иметь клинически значимые последствия.

Пациенты с нарушением функции почек. При ежедневном применении занамивира в виде ингаляции в терапевтической дозе 20 мг биодоступностъ препарата низкая и составляет 10-20%, поэтому системные концентрации занамивира незначительны. Учитывая широкий диапазон безопасности занамивира, возможное увеличение системных концентраций у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не считается клинически значимым и не требует коррекции режима дозирования при применении в виде ингаляции. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) Т_1/2 из сыворотки крови возрастает примерно до 12-20 ч. У пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью выведение занамивира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку занамивир не подвергается метаболизму, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Клинические данные о применении при беременности отсутствуют.

Результаты исследований на животных показывают, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим или несколько более высоких, возможно замедление внутриутробного роста плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата Мемантин-Рихтер при беременности не рекомендуется и возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о проникновении мемантина в грудное молоко отсутствуют, однако, принимая во внимание липофильность вещества, этого нельзя исключить. Женщинам, принимающим Мемантин-Рихтер, следует отказаться от грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Беременность

Безопасность применения занамивира при беременности не установлена.

Исследования репродуктивной функции, проведенные на крысах и кроликах, показали, что занамивир проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на крысах не выявлены признаки тератогенного действия, влияние на фертильность или клинически значимые нарушения пери- или постнатального развития потомства после применения занамивира. Однако данные о проникновении занамивира через плацентарный барьер у человека отсутствуют.

Занамивир не следует принимать женщинам во время беременности, особенно в I триместре, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Показано, что у крыс занамивир проникает в грудное молоко. Однако информация о проникновении занамивира в грудное молоко у человека отсутствует.

Ввиду ограниченного опыта, в период грудного вскармливания занамивир следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет (из-за недостаточного количества данных об эффективности и безопасности).

На основании клинических данных рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет, как описано выше, составляет 20 мг (2 таблетки) в сут.

Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими блокаторами NMDA-рецепторов, включая амантадин, кетамин и декстрометорфан. Эти соединения действуют на ту же рецепторную систему, что и мемантин, вследствие чего нежелательные реакции (преимущественно со стороны ЦНС) могут быть более частыми или выраженными.

Из-за некоторых факторов, которые могут повысить pH мочи требуется тщательное наблюдение за пациентом. К подобным факторам относятся: резкие изменения в диете, например, переход от мясной диеты к вегетарианской, или чрезмерное потребление щелочных желудочных буферов. Также к повышению pH мочи могут привести почечный тубулярный ацидоз (ПТА) или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp.

Из большинства клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией.

Данные по таким пациентам ограничены, поэтому они требуют тщательного наблюдения врача.

Если пациент госпитализирован в стационар, то следует сообщить лечащему врачу о приеме препарата Мемантин-Рихтер.

Если пациент забыл принять очередную таблетку препарата Мемантин-Рихтер, то следует подождать и принять следующую таблетку в обычное время. Не принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Болезнь Альцгеймера средней или тяжелой степени обычно нарушает способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Мемантин может вызывать нежелательные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, галлюцинации, психотические реакции, головокружение, головная боль, сонливость, пароксизмы), которые также могут оказывать влияние на эти способности. Таким образом, не рекомендуется заниматься данными видами деятельности; за амбулаторными пациентами следует установить специальный уход.

Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может сопровождаться усилением гиперреактивности дыхательных путей. Были получены очень редкие сообщения о бронхоспазме и/или ухудшении дыхательной функции после ингаляции занамивира у пациентов во время лечения гриппа; у некоторых из этих пациентов отсутствовали заболевания дыхательных путей в анамнезе. В подобных случаях необходимо прекратить лечение занамивиром и обратиться к специалисту для проведения медицинского обследования. Пациенты с сопутствующими заболеваниями дыхательных путей, принимающие ингаляционный занамивир, должны иметь при себе быстродействующий бронходилататор.

У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой необходимо оценить предполагаемую пользу и возможный риск при применении препарата. Не следует назначать препарат Реленза, если не осуществляется надлежащий медицинский контроль. У пациентов с бронхиальной астмой и тяжелой степенью тяжести хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) лечение основного заболевания должно быть оптимизировано во время терапии препаратом Реленза. Пациент должен быть проинформирован о потенциальном риске возникновения бронхоспазма.

Препарат Реленза, порошок для ингаляций дозированный, не должен использоваться для приготовления раствора и применяться через небулайзер или аппарат для искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Имеются сообщения о госпитализации пациентов с гриппом, которым назначался раствор, приготовленный из порошка для ингаляций занамивира и вводимый через небулайзер или аппарат ИВЛ. Кроме того, описан случай летального исхода, в котором сообщалось, что лактоза, входящая в состав препарата, спровоцировала обструкцию оборудования. В связи с этим, препарат Реленза должен применяться только с использованием прилагаемого устройства Дискхалер.

Грипп может сопровождаться различными неврологическими и поведенческими симптомами. В сообщениях, полученных в пострегистрационном периоде (преимущественно наблюдавшихся у детей в Японии), отмечались судорожные припадки, делирий, галлюцинации и девиантное поведение у пациентов с гриппом, принимающих ингибиторы нейраминидазы, включая занамивир. Эти явления наблюдались преимущественно на ранних стадиях заболевания, часто характеризовались внезапным началом и быстрым разрешением. Причинно-следственная связь между приемом занамивира и вышеуказанными нежелательными явлениями не была установлена. При возникновении каких-либо психоневрологических симптомов необходимо оценить соотношение риска и пользы дальнейшего лечения занамивиром для каждого конкретного пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные отсутствуют.

Фармацевтическое взаимодействие

Не применимо.

Фармакокинетическое взаимодействие

В фармакокинетических исследованиях однократный прием мемантина здоровыми добровольцами не приводил к фармакокинетическому взаимодействию с глибенкламидом, метформином или донепезилом. Клинические исследования у здоровых добровольцев не выявили влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А, флавинсодержашую монооксигеназу, эпоксидгидролазу или сульфатирование in vitro.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременный прием препарата с леводопой, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующими средствами может усиливать их действие.

При одновременном применении мемантина с барбитуратами и нейролептиками действие последних может снижаться.

Одновременное применение мемантина и противосудорожных средств, дантролена или баклофена может изменить их действие, поэтому может потребоваться индивидуальная коррекция дозы последних.

Мемантин и амантадин относятся к группе антагонистов NMDA-рецепторов. Вследствие риска фармакотоксического психоза следует избегать одновременного применения мемантина с амантадином. Данный риск также характерен для кетамина и декстрометорфана. Описан случай такого взаимодействия мемантина и фенитоина.

Для транспорта циметидина, ранитидина, хинидина, хинина и никотина в организме используется одна и та же почечная катионная система, что может обуславливать взаимодействие этих препаратов с мемантином, приводя к увеличению его концентрации в плазме крови. Одновременный прием с мемантином может приводить к повышению концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина.

Одновременный прием мемантина может приводить к снижению концентрации гидрохлоротиазида.

В пострегистрационных исследованиях были описаны отдельные случаи повышения МНО (соотношение протромбинового времени пациента и протромбинового времени стандартной плазмы с поправкой на активность используемого тромбопластина) у пациентов, одновременно принимавших варфарин и мемантин. Несмотря на отсутствие причинно-следственной связи, рекомендуется тщательное наблюдение за протромбиновым временем или МНО у пациентов, одновременно принимающих непрямые антикоагулянты.

Пациент должен сообщить врачу или фармацевту в случае приема в настоящее время или недавно каких-либо других препаратов.

В процессе проводимых клинических исследований и постмаркетингового исследования препарата было получено ограниченное количество информации о передозировках.

Симптомы: При достаточно больших передозировках (200 мг однократно или более 100 мг в сутки в течение 3 дней) были выявлены следующие симптомы: слабость, утомляемость, диарея или отсутствие симптомов. При передозировке менее 140 мг или при неизвестной передозировке были выявлены следующие нежелательные явления со стороны нервной системы (спутанность сознания, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации и нарушение походки) и со стороны ЖКТ (рвота и диарея).

В наиболее серьезных случаях передозировки пациент выживал после приема более чем 2000 мг мемантина с нежелательными явлениями со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, диплопия, ажитация). Пациент получал симптоматическую терапию и плазмаферез и восстановился без каких-либо последствий.

Другой описанный случай серьезной передозировки - 400 мг однократно. Пациент выздоровел без последствий. Отмечались реакции со стороны нервной системы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, ступор, сонливость, бессознательное состояние.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. Специфического антидота при интоксикации мемантином не существует. Проводить стандартные процедуры по эвакуации препарата путем промывания, использование активированного угля, форсированного диуреза, средств, защелачивающих мочу. В случае появления симптомов сверхраздражения центральной нервной системы симптоматическая терапия должна быть подобрана крайне аккуратно.

Симптомы: случайная передозировка маловероятна из-за особенностей самой формы выпуска, пути введения и низкой биодоступности (10-20%) занамивира. При изучении применения водного раствора занамивира без лактозы, ингаляционно (через небулайзер) в дозе 64 мг/сут (более чем в 3 раза превышающей рекомендуемую суточную) побочные эффекты не зарегистрированы. Кроме того, побочные эффекты не зарегистрированы и при в/в применении занамивира в течение 5 дней до 1200 мг/сут в условиях клинических исследований.

Лечение: т.к. занамивир характеризуется низкой молекулярной массой, незначительным связыванием с белками плазмы крови и малым V_d, ожидается возможность выведения препарата посредством гемодиализа. Таким образом, гемодиализ можно рассматривать как вариант лечения передозировки препарата Реленза.