Амплитон и Цимевен

• артериальная гипертензия.

• лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД;
• профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Принимают внутрь утром, одновременно 1 таб., содержащую амлодипин (5мг) и 1/2-1 таб., содержащую цилазаприл (1.25-2.5 мг). В зависимости от динамики показателей АД оба компонента в указанных дозах можно принимать 2 раза/сут.

Максимальная доза амлодипина - 10 мг, цилазаприла - 5 мг.

Взрослые и дети старше 12 лет

Стандартное дозирование для лечения ЦМВ ретинита

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг массы тела в течение 1 часа, через каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Стандартное дозирование для профилактики у больных после трансплантации

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, через каждые 12 часов на протяжении 7-14 дней (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью

Дозы следует корригировать, как показано в нижеследующей таблице.

Клиренс креатинина можно рассчитать по концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

для мужчин = 140 - возраст [лет]) х масса тела [кг] / 72 х 0.011 х концентрация креатинина в сыворотке [мкмоль/л]

для женщин = 0.85 х показатель для мужчин

Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозу ганцикловира следует корректировать, необходимо тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина.

Больные с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией

У больных, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии.

Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или тромбоцитов – менее 25000 клеток/мкл или при гемоглобине менее 8 г/дл (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Больные пожилого и старческого возраста

Поскольку у лиц старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир следует назначать строго с учетом функции почек (см. выше).

Дети

Прием препарата противопоказан детям в возрасте до 12 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

Метод приготовления раствора препарата Цимевен

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.
2. Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат.

Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия механических примесей.

Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 часов. Ставить его в холодильник нельзя.

Инструкция по обращению с препаратом

Поскольку ганцикловир считается потенциальным канцерогеном и мутагеном для человека, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками. Раствор препарата Цимевен имеет щелочную реакцию (рН 11). При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают простой водой.

Подготовка и введение инфузионного раствора

Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела больного) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (0.9% раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы, раствор Рингера или Рингер-лактата). Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами.

Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в пределах 24 часов после приготовления.

Инфузионный раствор нужно хранить в холодильнике; замораживать его не рекомендуется.

Препарат нельзя вводить внутривенно быстро или струйно!

Избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность. Внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН (около 11) раствора ганцикловира.

Нельзя превышать рекомендуемую дозу, а также менять режим введения или скорость инфузии.

Амлодипин

• выраженная артериальная гипотензия;
• коллапс;
• кардиогенный шок;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина.

С осторожностью применять при нарушениях функции печени, СССУ (выраженная брадикардия, тахикрдия), хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, при легкой или умеренной степени артериальной гипотензии, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него), при сахарном диабете, нарушении липидного профиля, у пациентов пожилого возраста.

Цилазаприл

• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. наследственный, идиопатический, а также ангионевротический отек, вызванный применением ранее других ингибиторов АПФ);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• гиперкалиемия;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации;
• гемодиализ через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, AN69), гемофильтация, ЛНП-аферез.

С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности (протеинурия более 1 г/сут), выраженной недостаточности кровообращения, артериальной гипотензии, митральном стенозе, стенозе устья аорты, ИБС, при угнетении костномозгового кроветворения, состоянии после трансплантации почек, у пациентов, находящихся на гемодиализе, при сахарном диабете, подагре, гиперурикемии, диете с ограничением соли, при циррозе печени, состояниях, сопровождаюшихся уменьшением ОЦК (в т.ч. при диарее, рвоте), при ХОБЛ, у пациентов в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

• абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.
• из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности.

С осторожностью почечная недостаточность.

Амлодипин

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, выраженное снижение АД, обморок, васкулит, отеки (отечность лодыжек и стоп), приливы крови к лицу; редко - нарушения сердечного рима (брадикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия; в отдельных случаях - развитие или усугубление сердечной недостаточности, экстрасистолия, мигрень.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, утомляемость, сонливость, изменение настроения, судороги; редко - потеря сознания, гипестезия, нервозность, парестезии, тремор, вертиго, астения, недомогание, бессонница, депрессия, необычные сновидения; в отдельных случаях - атаксия, апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии; редко - повышение активности печеночных трансаминаз и желтуха (обусловленные холестазом), панкреатит, сухость во рту, метеоризм, гиперплазия десен, запор или диарея; в отдельных случаях - гастрит, повышение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; в отдельных случаях - дизурия, полиурия.

Со стороны половой системы: редко - нарушение сексуальной функции (в т.ч. снижение потенции), гинекомастия.

Дерматологические реакции: в отдельных случаях - ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница, ангионевротический отек).

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, артроз, миалгия (при длительном применении), боль в спине; в отдельных случаях - миастения.

Со стороны дыхательной системы: редко - диспноэ, носовое кровотечение; в отдельных случаях - кашель, ринит.

Со стороны обмена веществ: редко - полиурикемия, увеличение/снижение массы тела, гипергликемия, повышенное потоотделение, жажда.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения зрения, диплопия, конъюнктивит, боль в глазах, звон в ушах, в отдельных случаях - паросмия, нарушение вкусовых ощущений, нарушение аккомодации, ксерофтальмия.

Прочие: в отдельных случаях - холодный липкий пот.

Цилазаприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее 2% - выраженное снижение АД, слабость. При применении ингибиторов АПФ в отдельных случаях - симптоматическая артериальная гипотензия, особенно у пациентов с гипонатриемией и гиповолемией, вызванными рвотой, диареей, предшествующим лечением диуретиками, бессолевой диетой или диализом.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: менее 2% - диспептические явления; в отдельных случаях - панкреатит, иногда с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – небольшое, в основном обратимое повышение содержания креатинина и азота мочевины в сыворотке крови (преимущественно у больных со стенозом почечной артерии или с почечной недостаточностью, однако они наблюдаются и у пациентов с нормальной функцией почек, особенно у тех, которые одновременно получают диуретики). У больных, функция почек которых зависит, главным образом, от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, при тяжелой недостаточности кровообращения, при стенозе почечной артерии и других заболеваниях почек, лечение цилазаприлом (как и другими ингибиторами АПФ) может привести к повышению концентраций азота мочевины в крови и креатинина сыворотки. Хотя после отмены цилазаприла и/или диуретиков эти изменения обычно обратимы, описаны случаи тяжелого нарушения функции почек и, редко - острой почечной недостаточности.

Дерматологические реакции: менее 2% - сыпь.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек с распространением на лицо, губы, язык, голосовую щель и/или гортань (требуется немедленная отмена препарата и назначение соответствующей терапии).

Со стороны дыхательной системы: менее 2% - кашель.

Со стороны системы кроветворения: возможно уменьшение уровня гемоглобина, гематокрита и/или лейкоцитов. Причинная связь этих нарушений с приемом цилазаприла не установлена.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Клинические побочные эффекты, которые отмечались у ≥2% больных, внутривенно получавших ганцикловир, независимо от их причинно-следственной связи с применением препарата и степени тяжести:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: гипестезия, состояние тревоги.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, боль в животе, дисфагия, кандидоз пищевода.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, пневмоцистная пневмония, кашель с мокротой, застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгии.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкреатининемия;

Дерматологические реакции: зуд.

Прочие: лихорадка, кандидоз, инфекции в месте введения, сепсис, в т.ч. вторичный сепсис, анорексия, инфекция, вызванная Mycobacterium avium complex, боль различной локализации, в т.ч. боль в грудной клетке, бактериемия, воспаление в месте введения.

Больные после трансплантации

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, внутривенно получавших ганцикловир для лечения или профилактики манифестной ЦМВ инфекции после трансплантации костного мозга, независимо от их причинно-следственной связи с применением препарата и степени тяжести:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, тремор, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, диспепсия, вздутие живота.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка.

Дерматологические реакции: эксфолиативный дерматит.

Со стороны органов чувств: кровоизлияние в глаз.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии.

Лабораторные показатели: повышение концентрации креатинина, активности «печеночных» трансаминаз, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия.

Прочие: поражение слизистых оболочек, лихорадка, дрожь, сепсис, анорексия, отек лица.

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, получавших внутривенно ганцикловир после пересадки сердца, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата или серьезности:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль (18%), спутанность сознания (5%), периферическая нейропатия (7%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления (20%).

Со стороны мочеполовой системы: ухудшение функции почек (14%), почечная недостаточность (12%).

Со стороны обмена веществ и питания: отеки (9%).

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот (5%).

Прочие: инфекции (18%).

Из-за высокой биодоступности внутривенно вводимого ганцикловира нельзя исключить, что при внутривенном введении препарата могут отмечаться такие же нежелательные явления, как и в исследованиях с пероральным приемом ганцикловира.

Для полной характеристики профиля безопасности внутривенно вводимого ганцикловира ниже приводятся соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ- инфицированных или пациентов после пересадки органов, независимо от степени их тяжести и причинно-следственной связи с применением препарата. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме ганцикловира могут быть связаны именно с этим способом приема препарата:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: депрессия, головокружение, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (снижение АД, покраснение кожи лица).

Со стороны пищеварительной системы: запор, холангит, метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и питания: сахарный диабет, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение массы тела.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения.

Со стороны органов чувств: амблиопия, нарушения вкуса.

Прочие: асцит, астения, кровотечения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание.

Прочие нежелательные явления

Ниже приводятся значимые нежелательные явления, которые не были указаны выше, т.к. не удовлетворяли критериям включения (менее 2%):

Со стороны центральной и периферической нервной системы: возбуждение, судороги, галлюцинации, психоз, расстройство мышления, «кошмарные» сновидения, атаксия, кома, сухость во рту, эйфория, нервозность, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (в том числе, желудочковая), тромбофлебит глубоких вен, мигрень, флебит.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, недержание кала, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: апластическая анемия, миелосупрессия, эозинофилия; потенциально угрожающие жизни кровотечения на фоне тромбоцитопении; эпизоды инфекций, обусловленные угнетением костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции и сепсис).

Со стороны мочеполовой системы: учащенное мочеиспускание.

Со стороны костно-мышечной системы: миастенический синдром.

Дерматологические реакции: дерматит, акне, алопеция, простой герпес, крапивница.

Со стороны органов чувств: отслойка сетчатки, нарушения зрения, слепота, снижение слуха, боли в глазном яблоке, глаукома, деструкция стекловидного тела.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности креатинфосфокиназы и ЛДГ в крови, гипогликемия.

Прочие: кахексия, обезвоживание, слабость, тромбоз в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, отек в месте инъекции, боли в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, недомогание, реакции фотосенсибилизации.

Опыт пострегистрационного применения препарата

Побочные эффекты, в соответствии со спонтанными сообщениями при применении ганцикловира у ВИЧ- инфицированных пациентов и других больных с ослабленным иммунитетом (например, после трансплантации), для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с применением препарата: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

В остальном побочные эффекты, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались в клинических исследованиях.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов II поколения, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных сосудов и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя пеиферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает преднагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие констрикции коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением).

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клигнически значимое снижение АД в течение 24 ч (в положении лежа и стоя). Не вызывает резкого снижения АД, снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ИБС. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлеторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови.

Время развития эффекта - 2-4 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Цилазаприл является пролекарством, быстро превращающимся в организме в активную форму - цилазаприлат - специфический длительно действующий ингибитор АПФ, блокирующий превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает выраженным сосудосуживающим действием.

В рекомендуемых дозах эффект цилазаприла у пациентов с артериальной гипертензией и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью сохраняется н течение 24 ч. У пациентов с нормальной функцией почек во время лечения цилазаприлом концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. У пациентов, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, возможно повышение содержания калия.

При артериальной гипертензии снижает систолическое и диастолическое АД, как в положении "стоя", так и в положении "лежа", обычно без ортостатических реакций. Цилазаприл эффективен на всех стадиях артериальной гипертензии, а также при почечной гипертензии. Рефлекторной тахикардии не возникает, хотя могут наблюдаться небольшие изменения ЧСС, не имеющие клинического значения. У некоторых больных снижение АД может уменьшаться к моменту следующего приема препарата. При длительном лечении антигипертензивное действие цилазаприла сохраняется. После внезапной отмены препарата быстрого повышения АД не происходит.

У больных артериальной гипертензией с сопутствующей почечной недостаточностью средней или тяжелой степени, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток при лечении цилазаприлом, как правило, не меняются, несмотря на клинически значимое снижение АД.

Антигипертензивное действие цилазаприла (как и при применении других ингибиторов АПФ) у пациентов негроидной расы может быть менее выраженным, чем пациентов других рас. Если, однако, цилазаприл применяется в комбинации с гидрохлоротиазидом, различий в действии препарата у пациентов различных рас не наблюдается.

В рекомендуемых дозах антигипертензивный эффект у больных артериальной гипертензией и у больных хронической сердечной недостаточностью сохраняется до 24 ч. После приема внутрь антигипертензивный эффект цилазаприла обычно проявляется в течение первого часа и достигает максимума через 3-7 ч.

Механизм действия

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типа (Herpes simplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ- инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC₅₀), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro: медиана IC₅₀ превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИДом и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир. В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита препаратом Цимевен (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию препаратом Цимевен в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру – снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ- инфицированным пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24) колеблется от 21.4±3.1 до 26.0±6.06 мкг х час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (С_max) находилась в диапазоне от 7.59±3.21 и 8.27±1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50-0.68 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 1-2%.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89.6±5.0% от внутривенно введенной дозы ганцикловир обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс – от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2.73±1.29 до 3.98±1.78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Заболевания почек

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после внутривенного и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг примерно на 50%.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3.3-4.5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Пожилые пациенты

Исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.

Препарат категории С (по классификации FDA– U.S. FoodandDrugAdministration).

Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата. Безопасность ганцикловира при беременности у человека не установлена. Назначения препарата беременным женщинам следует избегать, если только потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие после воздействия ганцикловира не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может выводиться с молоком и вызывать серьезные нежелательные реакции у грудного ребенка. Кормящие матери должны быть проинструктированы о необходимости прекратить кормление грудью при приеме препарата Цимевен.

Противопоказание: детский возраст до 12 лет.

Эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

Амлодипин

В период лечения необходимо контролировать массу тела, потребление натрия, назначать соответствующую диету.

Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Режим дозирования для пациентов пожилого возраста такой же как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Несмотря на отсутствие у блокаторов медленных кальциевых каналов синдрома отмены, перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение дозы.

Амлодипин не влияет на плазменные концентрации калия, глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты, креатинина и азота мочевины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не сообщалось о влиянии амлодипина на способность к вождению автотранспорта или работу с механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов, преимущественно в начале лечения могут возникать сонливость и головокружение. При их возникновении пациент должен соблюдать особые меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Цилазаприл

Цилазаприл (как и другие ингибиторы АПФ) следует с осторожностью назначать пациентам с аортальным стенозом.

В случае острой артериальной гипотензии пациента следует уложить горизонтально; в таком случае может потребоваться вливание физиологического раствора или препарата, повышающего ОЦК. После возмещения ОЦК лечение цилазаприлом можно продолжить. Однако, если симптомы не исчезают, следует уменьшить дозу или отменить препарат.

АД может значительно уменьшиться у пациентов с хронической недостаточностью кровообращения, получающих ингибиторы АПФ. Однако в клинических исследованиях, в которых больные с хронической недостаточностью кровообращения принимали цилазаприл в дозе 500 мкг, симптомы артериальной гипотензии не возникали. Артериальную гипотензию может вызывать применение ингибиторов АПФ в ходе хирургических вмешательств в сочетании с анестетиками, также обладающими гипотензивным действием. В таких случаях может быть показано увеличение ОЦК путем в/в инфузии или - если эта мера неэффективна - инфузии ангиотензина II.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы в зависимости от КК. При почечной недостаточности, а также при тяжелой сердечной недостаточности необходимо контролировать функцию почек в первые недели терапии.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может вызвать увеличение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому, если показано одновременное применение этих препаратов, в начале лечения цилазаприлом их дозу следует уменьшить, тщательно контролируя концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

Гемодиализ через высокопроизводительные мембраны из полиакрилопитритметаллилсульфата (например, AN69), гемофильтрация или ЛНП-аферез могут вызывать у больных, принимающих ингибиторы АПФ, включая цилазаприл, анафилаксию или анафилактоидные реакции в т.ч. угрожающий жизни шок.

Механизм данного явления точно неизвестен. Вышеупомянутых процедур у этих пациентов следует избегать.

Анафилактические реакции могут возникать у пациентов, проходящих гипосенсибилизацию с применением осиного или пчелиного яда и получающих одновременно ингибитор АПФ. По этой причине прием цилазаприа следует прекратить до начала гипосенсибилизации. Кроме того, в данной ситуации цилазаприл нельзя заменять бета-адреноблокаторами.

Пременение ингибиторов АПФ у пациентов с сахарным диабетом может потенцировать действие пероральных гипогликемических препаратов.

Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием, может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко угнетать сперматогенез (см. разделы «Беременность и период кормления грудью» и «Побочное действие»).

У больных, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение ганцикловиром, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток/мкл или гемоглобин меньше 8 г/дл (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Побочное действие»).

В ходе лечения рекомендуется мониторировать число форменных элементов крови, включая число тромбоцитов. У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от КК (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникать судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания и/или кома.

У больных, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в стандартных рекомендованных дозах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При одновременном приеме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременный прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксичным эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникать судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При развитии этих симптомов пациентам следует отказаться от вождения транспортных средств и работы с машинами и механизмами.

Амлодипин

Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию амлодипина в плазме крови, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают.

Гипотензивный эффект уменьшается при одновременном применении с НПВС, особенно с индометацином (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), альфа-адреностимуляторами, эстрогенами (задержка натрия), с симпатомиметками.

Тиазидные и "петлевые" диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Амиодарон, хинидин, альфа₁-адреноблокаторы, антипсихотические средства (нейролептики) и блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать гипотензивное действие.

Не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина.

Циметидин не влияет на фармакокинетку амлодипина.

При одновременном применении с препаратами лития возможно усиление проявлений нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Препараты кальция могут уменьшать эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов.

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.

Грейпфрутовый сок может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови, однако это снижение настолько мало, что не оказывает существенного влияния на действие амлодипина.

Цилазаприл

При применении в комбинации с другими гипотензивными средствами возможно аддитивное действие и повышение риска развития артериальной гипотензии.

Цилазаприл применяется одновременно с дигоксином, нитратами, фуросемидом, тиазидами, антикоагулянтами кумариновго ряда и блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов. При этом увеличения концентрации дигоксина в плазме крови, а также другого клинически значимого или фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. Комбинированное применение калийсберегающих диуретиков с цилазаприлом может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение цилазаприла, как и других АПФ, вместе с НПВС может уменьшать гипотензивный эффект препарата. Этого не наблюдается у пациентов, получавших цилазаприл до назначения НПВС.

Взаимодействие при внутривенном введении ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет всего лишь 1-2%, поэтому взаимодействий, обусловленных вытеснением препаратов из мест связи с белками плазмы, ожидать не следует.

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг массы тела/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это возрастание нельзя объяснить изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, больных следует тщательно наблюдать во избежание токсичности диданозина.

Имипенем/циластатин: у больных, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Этот препарат следует назначать в комбинации с препаратом Цимевен только в том случае, предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск развития побочных эффектов.

Микофенолата мофетил (ММФ): одновременное назначение этих препаратов, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и ММФ, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек (такими как: дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксикарбамид). Следовательно, эти препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, когда предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск развития побочных эффектов (см. раздел «Особые указания»).

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, чрезмерная периферическая вазодилатация.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль ОЦК и диуреза для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их назначению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Цилазаприл

Данные о передозировке ограничены. У здоровых добровольцев, принимавших цилазаприл в однократных дозах до 160 мг, нежелательного влияния на АД не отмечалось.

Симптомы: наиболее вероятно - значительное снижение АД.

Лечение: увеличение объема ОЦК. По показаниям цилазаприлат можно частично удалить из организма путем гемодиализа.

При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений.

Гематологическая токсичность: панцитопения, миелосупрессия, аплазия костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: нарастание гематурии у пациента с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.

Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Кроме того, одному взрослому пациенту интравитреально был введен избыточный объем раствора ганцикловира для внутривенного введения, после чего у него развилась временная потеря зрения и окклюзия центральной артерии сетчатки вследствие повышения внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке препарата Цимевен можно применять гемодиализ и гидратацию (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами (см. раздел «Особые указания»).