Меморель и Эксиджад

• деменция средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В течение первой недели суточная доза составляет 5 мг (утром). В течение второй недели суточная доза составляет 10 мг (по 5 мг 2 раза/сут). Во время третьей недели суточная доза - 15 мг/сут (10 мг утром и 5 мг вечером). С четвертой недели суточная доза составляет 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 20 мг/сут.

Коррекции дозы у пожилых пациентов (старше 65 лет) не требуется.

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы обычно не требуется; при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин суточная доза первоначально не превышает 10 мг, затем через 7 дней при условии хорошей переносимости доза может быть повышена вплоть до 20 мг. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг.

При легкой и умеренной печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Терапию деферазироксом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 10-30 мг/кг/сут, в зависимости от количества эритроцитарной массы, которую получил пациент за месяц. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы деферазирокса каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить постепенно, увеличивая или уменьшая дозу за один раз на 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 мг/кг, поскольку опыт применения в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают при тиреотоксикозе, эпилепсии, судорогах (в т.ч. в анамнезе), при одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), при наличии факторов, повышающих рН мочи (резкая смена диеты, обильный прием щелочных желудочных буферов), при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, при инфаркте миокарда (в анамнезе), сердечной недостаточности III-IV функционального класса (по классификации NYHA), неконтролируемой артериальной гипертензии, при почечной недостаточности, печеночной недостаточности.

Повышенная чувствительность к деферазироксу.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации (в основном наблюдались у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции); частота неизвестна - психические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нарушения равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, венозный тромбоз и/или тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - рвота, тошнота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышенные показатели печеночных ферментов; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Прочие: часто - головная боль, одышка; нечасто - грибковые инфекции, утомляемость; частота неизвестна - острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; иногда - головокружение, тревога, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - гастрит, гепатит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке; часто - протеинурия; независимо от наличия причинно-следственной связи - острая почечная недостаточность (повышение содержания сывороточного креатинина в 2 раза выше ВГН; после прекращения терапии обычно отмечалась нормализация уровня креатинина).

Со стороны органов чувств: иногда - ранняя катаракта, макулопатия, потеря слуха.

Со стороны системы органов дыхания: иногда - боли в гортани и глотке.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; иногда - нарушение пигментации; независимо от наличия причинно-следственной связи - лейкоцитокластический васкулит, крапивница.

Аллергические реакции: независимо от наличия причинно-следственной связи - в большинстве случаев в первые месяцы лечения наблюдались реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

Прочие: иногда - повышение температуры тела, отеки, чувство усталости. Отмечались случаи развития цитопении (преимущественно у пациентов с исходными нарушениями функции костного мозга), включая нейтропению и тромбоцитопению (причинно-следственная связь не выявлена).

Блокатор глутаматных NMDA-рецепторов. Препарат для лечения деменции. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, антигипоксическим и психостимулирующим действием.

Производное адамантана, по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к амантадину. Блокирует глутаматные N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы (в т.ч. в черном веществе), тем самым снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов па неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения допамина. Уменьшая поступление ионизированного кальция в нейроны, снижает возможность их деструкции. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию).

Помимо действия на ЦНС мемантин влияет на эфферентную иннервацию. Улучшает ослабленную память, концентрацию внимания, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии, уменьшает спастичность скелетных мышц, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга, повышает повседневную активность.

Комплексообразующее средство. Является тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.

Усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.

Показано, что при ежедневном применении деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий уменьшались запасы общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в течение 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 3-8 ч. Прием пищи не влияет на всасывание препарата.

Распределение

Прием препарата в суточной дозе 20 мг приводит к достижению C_ss равной от 70 до 150 мг/мл. V_d составляет около 10 л/кг. Связывание с белками плазмы - 45%. При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Метаболизм

80% циркулирующего в крови мемантина представлено неизмененным веществом. Метаболизм протекает без участия цитохрома Р450. Основными метаболитами являются N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из метаболитов не обладает антагонистической активностью по отношению к NMDA-рецепторам.

Выведение

Выводится преимущественно почками. Выведение происходит однофазно, T_1/2 составляет 60-100 ч; клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м², частично секретируется почечными канальцами. При щелочной реакции мочи выведение препарата замедляется (в среднем на 80% при рН мочи 8).

Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее Т_max в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. В равновесном состоянии C_max и AUC_{0-24 ч} деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции - 1.3-2.3. Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся V_d - приблизительно 14 л у взрослых.

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени.

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется.

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний T_1/2 варьирует от 8 до 16 ч.

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

Противопоказано применение препарата Меморель при беременности и в период лактации.

Мемантин обладает способностью замедлять развитие плода.

На время лечения мемантином грудное вскармливание следует прервать.

Клинических данных по применению деферазирокса при беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность деферазирокса в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не рекомендуется применять деферазирокс при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях было установлено, что деферазирокс быстро и в значительных количествах выделяется с грудным молоком, влияние на потомство не отмечалось.

Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Не следует применять деферазирокс в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

С осторожностью следует применять у пациентов с эпилепсией, почечной недостаточностью, тиреотоксикозом, судорогами в анамнезе, артериальной гипертензией, инфарктом миокарда в анамнезе, сердечной недостаточностью.

Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, следовательно, нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например, переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Деферазирокс применяли только у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке в пределах границ возрастной нормы и со значением активности печеночных трансаминаз, превышающем ВГН не более чем в 5 раз.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности деферазирокс следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию.

Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови дважды до начала лечения и контролировать этот показатель ежемесячно в ходе терапии. Дозу деферазирокса следует корректировать в соответствии с изменением содержания сывороточного креатинина. В случае прогрессивного увеличения содержания сывороточного креатинина с превышением ВГН, терапию деферазироксом следует прервать. Решение о возобновлении лечения принимают исходя из конкретной клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений, при применении деферазирокса у пациентов с нарушениями функции почек или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно.

В период лечения деферазироксом следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии.

Рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени. При прогрессировании повышения активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию деферазироксом следует прервать. Сразу после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии деферазироксом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Поскольку у пациентов часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при развитии кожной сыпи легкой и умеренной степени тяжести лечение деферазироксом можно продолжать без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение. После исчезновения сыпи можно начать применение деферазирокса в более низкой дозе с последующим ее повышением.

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии деферазироксом следует обеспечить адекватную гидратацию.

В период лечения рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая офтальмоскопию глазного дна) перед началом применения деферазирокса и в ходе дальнейшей терапии препаратом, с регулярными интервалами в 12 мес. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

В период лечения следует контролировать гематологические показатели. В случае развития цитопении неясной этиологии лечение следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапию деферазироксом можно возобновить.

Для оценки эффективности терапии деферазироксом рекомендуется определять концентрацию ферритина в сыворотке крови каждый месяц. Если концентрация ферритина в сыворотке постоянно снижается до значения менее 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения.

Не применять деферазирокс в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинации не установлена.

Использование в педиатрии

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении головокружения на фоне лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

При одновременном применении мемантин может уменьшать эффекты барбитуратов и нейролептиков.

Действие баклофена и дантролена может изменяться под влиянием мемантина (при данной комбинации может потребоваться коррекция доз).

Эффекты леводопы, агонистов допаминовых рецепторов и антихолинергических средств усиливаются при одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов.

В связи с тем, что мемантин и амантадин представляют собой антагонисты NMDA-рецепторов, следует избегать одновременного применения в связи с риском развития токсического действия.

Потенциально токсичными являются также комбинации мемантина с кетамином, декстрометорфаном и фенитоином.

Для транспорта амантадина, циметидина, ранитидина, хинидина, хинина и никотина в организме используется одна и та же почечная катионная система, что может обуславливать взаимодействие этих препаратов с мемантином, приводя к увеличению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении мемантин может вызывать снижение концентрации гидрохлоротиазида в сыворотке крови.

При одновременном применении с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами требуется тщательный контроль протромбинового времени и МНО.

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Деферазирокс не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

Симптомы: головокружение, тремор, ажитация, сонливость, помрачнение сознания, возбуждение, ступор, судороги, агрессивность, галлюцинации, неустойчивость походки, рвота, диарея.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Выведение препарата можно ускорить путем закисления мочи.