Меморель и Тепадина

• деменция средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера.

В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, (ТГСК), с или без общего облучения всего организма; для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В течение первой недели суточная доза составляет 5 мг (утром). В течение второй недели суточная доза составляет 10 мг (по 5 мг 2 раза/сут). Во время третьей недели суточная доза - 15 мг/сут (10 мг утром и 5 мг вечером). С четвертой недели суточная доза составляет 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 20 мг/сут.

Коррекции дозы у пожилых пациентов (старше 65 лет) не требуется.

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы обычно не требуется; при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин суточная доза первоначально не превышает 10 мг, затем через 7 дней при условии хорошей переносимости доза может быть повышена вплоть до 20 мг. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг.

При легкой и умеренной печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, возраста пациента.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают при тиреотоксикозе, эпилепсии, судорогах (в т.ч. в анамнезе), при одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), при наличии факторов, повышающих рН мочи (резкая смена диеты, обильный прием щелочных желудочных буферов), при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, при инфаркте миокарда (в анамнезе), сердечной недостаточности III-IV функционального класса (по классификации NYHA), неконтролируемой артериальной гипертензии, при почечной недостаточности, печеночной недостаточности.

Повышенная чувствительность к тиотепе; одновременное применение вакцины против желтой лихорадки; одновременное применение живых противовирусных и бактериальных вакцин; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации (в основном наблюдались у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции); частота неизвестна - психические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нарушения равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, венозный тромбоз и/или тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - рвота, тошнота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышенные показатели печеночных ферментов; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Прочие: часто - головная боль, одышка; нечасто - грибковые инфекции, утомляемость; частота неизвестна - острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

Инфекционные заболевания: очень часто - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; у детей часто - тромбоцитопеническая пурпура; нечасто - синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной, системы: очень часто - острая РТПХ, хроническая РТПХ; часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм, у детей - гипогонадизм, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Со стороны психики: очень часто - изменения психического состояния, спутанное сознание; часто - тревожность; не часто - делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия, у детей - нарушения памяти, парез; часто - внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг, у детей - атаксия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - аритмия, лимфатический отек, артериальная гипертензия, у детей - остановка сердца; часто - тахикардия, сердечная недостаточность, кровотечения, эмболия, у детей - порок сердца; нечасто - кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; часто - отек легких, кашель, пневмонит, у детей - отек легких; нечасто - гипоксия, у детей - остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; часто - запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника, у детей - энтерит; нечасто - язвенное поражение ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха; у детей часто - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, прурит, алопеция, у детей - десквамация; часто - эритема; нечасто - нарушение пигментации, эритродермический псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине, миалгия, артралгия, у детей - задержка роста.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, у детей - функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; часто - дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто - азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; часто - симптомы менопаузы; нечасто - женское бесплодие, мужское бесплодие.

Прочие: очень часто - пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; часто - мультиорганная недостаточность, боль.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, повышение активности ГГТ, ЩФ, АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме, у детей - нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Блокатор глутаматных NMDA-рецепторов. Препарат для лечения деменции. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, антигипоксическим и психостимулирующим действием.

Производное адамантана, по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к амантадину. Блокирует глутаматные N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы (в т.ч. в черном веществе), тем самым снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов па неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения допамина. Уменьшая поступление ионизированного кальция в нейроны, снижает возможность их деструкции. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию).

Помимо действия на ЦНС мемантин влияет на эфферентную иннервацию. Улучшает ослабленную память, концентрацию внимания, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии, уменьшает спастичность скелетных мышц, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга, повышает повседневную активность.

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Действие тиотепы связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в т.ч. ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоабляцию, таким образом, ускоряя, приживление трансплантата; это снижает реакцию "трансплантат против лейкемии" (РТПЛ), связанную с реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ).

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 3-8 ч. Прием пищи не влияет на всасывание препарата.

Распределение

Прием препарата в суточной дозе 20 мг приводит к достижению C_ss равной от 70 до 150 мг/мл. V_d составляет около 10 л/кг. Связывание с белками плазмы - 45%. При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Метаболизм

80% циркулирующего в крови мемантина представлено неизмененным веществом. Метаболизм протекает без участия цитохрома Р450. Основными метаболитами являются N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из метаболитов не обладает антагонистической активностью по отношению к NMDA-рецепторам.

Выведение

Выводится преимущественно почками. Выведение происходит однофазно, T_1/2 составляет 60-100 ч; клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м², частично секретируется почечными канальцами. При щелочной реакции мочи выведение препарата замедляется (в среднем на 80% при рН мочи 8).

Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся V_d варьирует от 40.8 л/м² до 75 л/м²; не зависит от вводимой дозы. Свободная, фракция, не связанная, с белками плазмы, составляет 70-90%; незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10-30%), После в/в введения концентрация тиотепы в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение AUC в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0.93.

Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита - триэтиленфосфорамида (ТЕПА).

Т_1/2- от 1.5 до 4.1 ч. Выводится почками (85%) в основном в виде метаболитов.

Противопоказано применение препарата Меморель при беременности и в период лактации.

Мемантин обладает способностью замедлять развитие плода.

На время лечения мемантином грудное вскармливание следует прервать.

Противопоказано применение при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции при использовании тиотепы.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие тиотепы.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять у пациентов с эпилепсией, почечной недостаточностью, тиреотоксикозом, судорогами в анамнезе, артериальной гипертензией, инфарктом миокарда в анамнезе, сердечной недостаточностью.

Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, следовательно, нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например, переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

В период применения тиотепы терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и мочевой кислоты.

У всех пациентов при терапии данным средством в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга, в связи с этим необходимо контролировать общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, при этом подсчет клеток белого ростка крови и тромбоцитов во время терапии тиотепой и как минимум в течение 30 дней после трансплантации необходимо производить ежедневно.

Тиотепа повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном.

В период применения тиотепы и в течение как минимум 3 месяцев до или после окончания терапии не следует проводить вакцинацию пациентов живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Женщины и мужчины во время лечения тиотепой и, как минимум, в течение одного года после окончания терапии, должны использовать надежные способы контрацепции. Перед началом лечения у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. Мужчинам перед началом лечения рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении мемантин может уменьшать эффекты барбитуратов и нейролептиков.

Действие баклофена и дантролена может изменяться под влиянием мемантина (при данной комбинации может потребоваться коррекция доз).

Эффекты леводопы, агонистов допаминовых рецепторов и антихолинергических средств усиливаются при одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов.

В связи с тем, что мемантин и амантадин представляют собой антагонисты NMDA-рецепторов, следует избегать одновременного применения в связи с риском развития токсического действия.

Потенциально токсичными являются также комбинации мемантина с кетамином, декстрометорфаном и фенитоином.

Для транспорта амантадина, циметидина, ранитидина, хинидина, хинина и никотина в организме используется одна и та же почечная катионная система, что может обуславливать взаимодействие этих препаратов с мемантином, приводя к увеличению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении мемантин может вызывать снижение концентрации гидрохлоротиазида в сыворотке крови.

При одновременном применении с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами требуется тщательный контроль протромбинового времени и МНО.

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

При одновременном применении тиотепы с препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие, возможно усиление токсического эффекта.

При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается вероятность развития нефропатии.

Совместное применение с ингибиторами изоферментов CYP2B6 (например, клопидогрел и тиклопидин) или CYP3A4 (например, азольные противогрибковые препараты макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА.

Совместное применение индукторов цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может увеличивать метаболизм тиотепы, что приведет к увеличению концентрации активного метаболита в плазме.

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать концентрации в плазме средств, которые метаболизируются с участием данного изофермента, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид.

Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР). При одновременном применении с тиотепой возможно понижение концентрации активного 4-ОНСР.

При одновременном применении с фенитоином возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина.

Симптомы: головокружение, тремор, ажитация, сонливость, помрачнение сознания, возбуждение, ступор, судороги, агрессивность, галлюцинации, неустойчивость походки, рвота, диарея.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Выведение препарата можно ускорить путем закисления мочи.