Мемотропил и Фебуксостат

• симптоматическое лечение психоорганического синдрома (в т.ч. у пожилых больных со снижением памяти, головокружением, пониженной концентрацией внимания и общей активности, изменением настроения, расстройством поведения, нарушением походки, а также у пациентов с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа);
• последствия ишемического инсульта, такие как нарушения речи, нарушения эмоциональной сферы, снижение двигательной и психической активности;
• для лечения психоорганического и абстинентного синдромов при хроническом алкоголизме;
• период восстановления после травм и интоксикаций головного мозга;
• лечение головокружения и связанных с ним расстройств равновесия, за исключением головокружений вазомоторного и психического происхождения;
• низкая обучаемость у детей с психоорганическим синдромом (в составе комплексной терапии);
• для лечения кортикальной миоклонии (в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии);
• серповидно-клеточная анемия (в составе комплексной терапии).

• лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе);
• профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

Препарат Фебуксостат-СЗ предназначен для применения у взрослых.

Препарат принимают внутрь, во время приема пищи или натощак, запивая жидкостью (вода, сок). Суточная доза - 30-160 мг/кг, кратность приема - 2-4 раза/сут.

При лечении хронического психоорганического синдрома препарат назначают в дозе 4.8 г/сут в течение первой недели, а затем переходят на поддерживающую дозу 1.2-2.4 г/сут.

При лечении последствий инсульта назначают 4.8 г/сут.

При алкогольном абстинентном синдроме - 12 г/сут. Поддерживающая доза - 2.4 г/сут.

При лечении головокружения и связанных с ним расстройств равновесия - 2.4-4.8 г/сут.

Детям для коррекции низкой обучаемости препарат назначают в дозе 3.3 г/сут. Лечение продолжается в течение всего учебного года.

При кортикальной миоклонии лечение начинают с дозы 7.2 г/сут, каждые 3-4 дня дозу увеличивают на 4.8 г/сут до достижения максимальной дозы 24 г/сут. Лечение продолжают на протяжении всего периода болезни. Каждые 6 мес следует предпринимать попытки уменьшения дозы или отмены препарата, постепенно сокращая дозу на 1.2 г/сут каждые 2 дня. При отсутствии эффекта или незначительного терапевтического эффекта лечение прекращают.

При серповидно-клеточной анемии суточная профилактическая доза составляет 160 мг/кг массы тела, разделенная на 4 приема.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корригировать в зависимости от величины клиренса креатинина.

Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функций почек и печени дозирование осуществляется по таблице, приведенной выше.

Внутрь. Препарат принимают 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Подагра

Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз/сут.

Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения препарата Фебуксостат-СЗ происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее
6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата. Препарат Фебуксостат-СЗ следует начинать принимать за 2 дня до начала цитостатической химиотерапии. Длительность применения препарата Фебуксостат-СЗ должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью, 10-15 баллов) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Подагра. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью, 5-6 баллов) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз/сут. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Синдром распада опухоли. Пациентам, принимавшим участие в исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.

• острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт);
• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
• детский возраст до 1 года;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к пирацетаму или производным пирролидона, а также к другим компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью, 10-15 баллов);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью, 7-9 баллов);
• серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца;
• застойная сердечная недостаточность;
• заболевания щитовидной железы;
• одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект);
• состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
• синдром Леша-Нихена (опыт применения фебуксостата ограничен).

Со стороны свертывающей системы крови: частота неизвестна - кровоточивость.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: часто - нервозность; нечасто - депрессия; частота неизвестна - ажитация, тревога, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - гиперактивность; нечасто - сонливость; частота неизвестна - атаксия, нарушения равновесия, обострение течения эпилепсии, головная боль, бессонница, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбофлебит; при парентеральном введении - артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, дерматит, зуд, крапивница.

Местные реакции: редко - боль в месте введения.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - астения, лихорадка (только при парентеральном введении); частота неизвестна - усиление сексуального влечения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным пострегистрационного применения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести.

В период пострегистрационного применения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные НР приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.

Частота НР основана на данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения у пациентов с подагрой.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности к препарату*.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко - снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел "Синдром распада опухоли"), синусовая тахикардия (см. раздел "Синдром распада опухоли").

Со стороны сосудов: нечасто - повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел "Синдром распада опухоли").

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея**, тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени**; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел "Особые указания"), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение АЧТВ, снижение количества эритроцитов, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение концентрации КФК в плазме крови*.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период пострегистрационного применения.

** Возникающая во время лечения неинфекционная диарея и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях 3 фазы, чаще встречались при одновременном применении с колхицином.

Описание отдельных НР

Редкие серьезные реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактическую реакцию/шок имели место при пострегистрационном применении фебуксостата.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Фебуксостат-СЗ и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), НР были отмечены у 22 пациентов (6.4%), а именно, у 11 пациентов (6.4%) в каждой группе лечения. В большинстве случаев нежелательные реакции характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех нежелательных реакций, указанных ниже, исследование FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии.

Ноотропный препарат, циклическое производное гамма-аминобутировой (гамма-аминомасляной) кислоты.

Пирацетам непосредственно воздействует на головной мозг, улучшая когнитивные (познавательные) процессы, такие как способность к обучению, память, внимание, а так же умственную работоспособность. Оказывает влияние на ЦНС различными путями: изменяет скорость распространения возбуждения в головном мозге, улучшает метаболические процессы в нервных клетках, улучшает микроциркуляцию, воздействуя на реологические характеристики крови и не вызывая сосудорасширяющего действия. Улучшает связи между полушариями головного мозга и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах, повышает умственную работоспособность, улучшает мозговой кровоток.

Пирацетам ингибирует агрегацию тромбоцитов и восстанавливает эластичность мембраны эритроцитов, уменьшает адгезию эритроцитов. При применении в дозе 9.6 г снижает уровень фибриногена и факторов Виллибранда на 30-40% и удлиняет время кровотечения.

Снижает выраженность и длительность вестибулярного нистагма.

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.

Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидин-монофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).

При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Всасывание

После приема внутрь пирацетам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 100%.

После однократного приема препарата в дозе 2 г C_max, составляющая 40-60 мкг/мл, достигается через 30 мин в плазме крови и через 5 ч в спинномозговой жидкости.

Распределение и метаболизм

Кажущийся V_d составляет около 0.6 л/кг.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, а также через мембраны, используемые при гемодиализе. При исследовании на животных пирацетам избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях.

Не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 составляет 4-5 ч из плазмы крови и 8.5 ч из спинномозговой жидкости.

80-100% пирацетама выводится почками в неизмененном виде путем почечной фильтрации. Почечный клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 удлиняется при почечной недостаточности.

Фармакокинетика пирацетама не изменяется у больных с печеночной недостаточностью.

Кажущийся средний Т_1/2 фебуксостата составляет около 5-8 ч. При многократном приеме внутрь в дозах 10-240 мг каждые 24 ч кумуляции не наблюдалось. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении пациентов с подагрой.

Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро (Т_max - 1.0-1.5 ч) и хорошо (не менее 84% от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 мг или 120 мг 1 раз/сут C_max фебуксостата в плазме крови составляет примерно 2.8-3.2 мкг/мл и 5.0-5.3 мкг/мл, соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 80 мг 1 раз/сут или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, С_max фебуксостата снижалась, соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся V_d в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Линейность/нелинейность фармакокинетики. У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата С_max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мгдо 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридин-дифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ1А1, УГТ1А8 и УГТ1А9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки.

После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С, в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести C_max по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1.8 раз - от 7.5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13.2 мкг×ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения C_max и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей С_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью:
7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст. При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном приеме фебуксостата внутрь С_max и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели С_max и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

При беременности следует применять только по назначению врача, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не было получено дозозависимых нежелательных эффектов в отношении фертильности. Влияние фебуксостата на фертильность у человека неизвестно.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пирацетама по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пирацетама.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Коррекции дозы препарата не требуется.

Вследствие антиагрегантного эффекта пирацетама его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми геморрагическими нарушениями, риском кровотечений (например, при язве желудка), нарушениями гемостаза, у пациентов с хирургическими вмешательствами, включая стоматологические вмешательства, у пациентов, принимающих антикоагулянты и антиагреганты, в т.ч. низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку пирацетам выводится почками, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с почечной недостаточностью.

При длительном лечении пожилых пациентов необходим регулярный контроль показателей КК, может потребоваться коррекция дозы.

Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

При лечении кортикальной миоклонии следует избегать резкого прерывания лечения, поскольку это может вызвать возобновление приступов.

В случае появления нарушений сна рекомендуется отменить вечерний прием пирацетама, присоединив эту дозу к дневному приему.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пирацетама пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сердечно-сосудистые заболевания

Применение фебуксостата не рекомендуется у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) - 1.3 по сравнению с 0.3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследований 3 фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0.7 в сравнении с частотой 0.6 случаев на 100 пациенто-лет.

В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1.2 и 0.6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Острый приступ подагры (обострение подагры)

Применение препарата Фебуксостат-СЗ следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Фебуксостат-СЗ может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа на фоне применения препарата Фебуксостат-СЗ терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Фебуксостат-СЗ частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихена) в редких случаях возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках базового клинического исследования при синдроме распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с синдромом Леша-Нихена не рекомендуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов получающих меркаптопурин/азатиоприн не рекомендуется, т.к. ингибитор ксантиоксидазы фебуксостат может увеличить концентрацию меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжелым токсическим эффектам. Изучения межлекарственного взаимодействия у человека не проводилось (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В случае необходимости одновременного применения дозу меркаптопурина/азатиоприна рекомендуется уменьшить.

Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах свидетельствует, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% от ранее назначенной дозы или ниже, чтобы снизить риск развития нежелательных гематологических эффектов. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, и доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть последовательно скорректирована в соответствии с терапевтическим эффектом и признаками возможных токсических эффектов.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг может применяться одновременно с теофиллином без риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по одновременному применению фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина нет.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период пострегистрационного применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая угрожающие жизни: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Фебуксостат-СЗ. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе.

В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Фебуксостат-СЗ (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента возникла аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона), острая анафилактическая реакция/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли

У пациентов, получающих химиотерапию по поводу гемобластозов при наличии среднего и высокого риска синдрома распада опухоли, принимающих препарат Фебуксостат-СЗ, должен проводиться контроль сердечной деятельности при наличии соответствующих показаний.

Нарушения со стороны печени

Согласно объединенным данным клинических исследований 3 фазы, при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Перед назначением препарата Фебуксостат-СЗ рекомендуется провести оценку функционального состояния печени, и в дальнейшем, делать это периодически, при наличии клинических проявлений.

Нарушения со стороны щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5.5% пациентов отмечаюсь повышение концентрации тиреотропного гормона (>5.5 мкМЕ/мл), в связи с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Фебуксостат-СЗ следует применять с осторожностью.

Лактоза

Препарат Фебуксостат-СЗ содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сообщалось о появлении сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения при применении фебуксостата. Поэтому пациентам во время применения фебуксостата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока пациенты не будут достаточно уверены, что фебуксостат не оказывает нежелательного влияния на эти виды деятельности.

При совместном применении Мемотропила с гормонами щитовидной железы (трийодтиронин и тетрайодтиронин) возможна повышенная раздражительность, дезориентация и нарушения сна.

Не отмечено взаимодействия Мемотропила с клоназепамом, фенитоином, фенобарбиталом, вальпроатом натрия.

При применении пирацетама в высоких дозах (9.6 г/сут) отмечалось повышение эффективности аценокумарола у больных венозным тромбозом (больше выражено снижение уровня агрегации тромбоцитов, уровня фибриногена, факторов Виллибрандта, вязкости крови и плазмы, чем при назначении только аценокумарола).

Возможность изменения фармакодинамики пирацетама под воздействием других лекарственных препаратов низкая, т.к. 90% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

In vitro в концентрации 142 мкг/мл, 426 мкг/мл и 1422 мкг/мл пирацетам не угнетает изоферменты CYP1А2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP4А9/11. При концентрации 1422 мкг/мл отмечено небольшое угнетение CYP2A6 (21%) и CYP3А4/5 (11%). Однако уровень Ki этих двух изомеров достаточный при превышении 1422 мкг/мл. Поэтому метаболическое взаимодействие с другими препаратами мало вероятно.

Прием пирацетама в дозе 20 мг/сут у больных эпилепсией не изменял пик и кривую уровня концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, вальпроат).

Совместный прием с этанолом не влиял на уровень концентрации пирацетама в сыворотке крови, и концентрация этанола в сыворотке крови не изменялась при приеме пирацетама в дозе 1.6 г.

Меркаптопурин/азатиоприн

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы (за исключением теофиллина) у человека не проводилось.

Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах, показал, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% от ранее назначенной дозы или ниже.

Цитостатики

Исследований лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксостата при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами.

В исследовании по профилактике и лечению синдрома распада опухоли пациентам, получающим несколько различных схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, фебуксостат назначался в дозе 120 мг/сут. Однако лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) и особенности действия фебуксостата на фоне заболевания в этом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключить возможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами при одновременном применении.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, при одновременном применении фебуксостата внутрь в дозе 120 мг 1 раз/сут и росиглитазона в разовой дозе 4 мг воздействия на фармакокинетические показатели росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона не выявлено, что указывает на отсутствие у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается, что возникнет необходимость корректировать дозу для этих препаратов.

Теофиллин

У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиоксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиоксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и теофиллина в разовой дозе 400 мг изменений фармакокинетических показателей или профиля безопасности теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучения одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридин-глюкуронилтрансфераз (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, НПВП и пробенецид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение показателей С_max фебуксостата на 28%, AUC – на 41% и Т_1/2 - на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Фебуксостат может применяться одновременно с напроксеном без коррекции доз фебуксостата или напроксена.

Индукторы глюкуронизации

Сильные индукторы УГТ ферментов могут приводить к усилению метаболизма и снижению эффективности фебуксостата. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели после начала терапии индукторами УГТ. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы фебуксостата или данных лекарственных средств.

Коррекции дозы фебуксостата не требуется при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Коррекции дозы варфарина не требуется при одновременном применении с фебуксостатом. Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз/сут) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев, а также на значение МНО и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение С_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Симптомы: при приеме внутрь препарата в дозе 75 г отмечены диспептические симптомы, такие как диарея с кровью и боли в животе.

Лечение: следует промыть желудок или вызвать искусственную рвоту. Проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Эффективность гемодиализа для пирацетама составляет 50-60%.

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.