Мемотропил и Норадреналин

• симптоматическое лечение психоорганического синдрома (в т.ч. у пожилых больных со снижением памяти, головокружением, пониженной концентрацией внимания и общей активности, изменением настроения, расстройством поведения, нарушением походки, а также у пациентов с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа);
• последствия ишемического инсульта, такие как нарушения речи, нарушения эмоциональной сферы, снижение двигательной и психической активности;
• для лечения психоорганического и абстинентного синдромов при хроническом алкоголизме;
• период восстановления после травм и интоксикаций головного мозга;
• лечение головокружения и связанных с ним расстройств равновесия, за исключением головокружений вазомоторного и психического происхождения;
• низкая обучаемость у детей с психоорганическим синдромом (в составе комплексной терапии);
• для лечения кортикальной миоклонии (в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии);
• серповидно-клеточная анемия (в составе комплексной терапии).

• быстрое восстановление артериального давления при остром его снижении.

Препарат принимают внутрь, во время приема пищи или натощак, запивая жидкостью (вода, сок). Суточная доза - 30-160 мг/кг, кратность приема - 2-4 раза/сут.

При лечении хронического психоорганического синдрома препарат назначают в дозе 4.8 г/сут в течение первой недели, а затем переходят на поддерживающую дозу 1.2-2.4 г/сут.

При лечении последствий инсульта назначают 4.8 г/сут.

При алкогольном абстинентном синдроме - 12 г/сут. Поддерживающая доза - 2.4 г/сут.

При лечении головокружения и связанных с ним расстройств равновесия - 2.4-4.8 г/сут.

Детям для коррекции низкой обучаемости препарат назначают в дозе 3.3 г/сут. Лечение продолжается в течение всего учебного года.

При кортикальной миоклонии лечение начинают с дозы 7.2 г/сут, каждые 3-4 дня дозу увеличивают на 4.8 г/сут до достижения максимальной дозы 24 г/сут. Лечение продолжают на протяжении всего периода болезни. Каждые 6 мес следует предпринимать попытки уменьшения дозы или отмены препарата, постепенно сокращая дозу на 1.2 г/сут каждые 2 дня. При отсутствии эффекта или незначительного терапевтического эффекта лечение прекращают.

При серповидно-клеточной анемии суточная профилактическая доза составляет 160 мг/кг массы тела, разделенная на 4 приема.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корригировать в зависимости от величины клиренса креатинина.

Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функций почек и печени дозирование осуществляется по таблице, приведенной выше.

Вводят только внутривенно.

Индивидуальная доза препарата Норадреналин устанавливается врачом в зависимости от клинического состояния пациента.

Препарат Норадреналин необходимо вводить посредством устройств центрального венозного доступа, с целью снизить риск экстравазации и последующего некроза тканей.

Разведение:

Для введения с помощью шприцевой инфузионной помпы - к 4 мл препарата Норадреналин 1 мг/мл добавляют 46 мл 5% раствора декстрозы. Не смешивать с другими препаратами.

Для введения с помощью капельницы - к 40 мл препарата Норадреналин 1 мг/мл добавить 460 мл раствора декстрозы 5%. Не смешивать с другими препаратами.

В обоих способах разведения конечная концентрация полученного раствора для внутривенного введения должна составлять 80 мг/л, что эквивалентно 40 мг/л норэпинефрина основания.

Рекомендуемая начальная доза Норадреналина и скорость ведения от 0.1 до 0.3 мкг/кг/мин. Скорость инфузии прогрессивно увеличивают титрованием пошагово, по 0.05 - 0.1 мкг/кг/мин, в соответствии с наблюдаемым прессорным эффектом до тех пор, пока не достигнут желаемой нормотонии. Существуют индивидуальные различия в дозе, необходимой для достижения и поддержания нормотонии. Цель - достижение нижней границы нормы систолического давления (100 - 120 мм рт.столба) или достижение достаточного уровня среднего значения (выше 65 - 80 мм рт. столба в зависимости от состояния пациента).

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Норадреиалин следует применять одновременно с надлежащим восполнением объема циркулирующей крови.

Артериальное давление: длительность, скорость введения и дозирование раствора Норадреналина, определяются данными контроля сердечной деятельности и под обязательным врачебным контролем артериального давления (каждые 2 минуты до достижения нормотонии, после каждые 5 минут в течение всей инфузии), чтобы избежать возникновения гипертензии.

Прекращение терапии: терапию Норадреналином следует снижать поэтапно, так как резкая отмена может привести к острой гипотензии.

Курс лечения может длиться от нескольких часов до 6 дней.

Необходимо остерегаться введения раствора норадреналина под кожу и в мышцы из-за опасности развития некрозов (См. Раздел «Особые указания»).

• острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт);
• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
• детский возраст до 1 года;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к пирацетаму или производным пирролидона, а также к другим компонентам препарата.

• выраженная гиперчувствительность к компонентам препарата;
• артериальная гипотензия, вызванная гиповолемией (за исключением случаев, когда норэпинефрин применяется для поддержания мозгового и коронарного кровотока до окончания терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови);
• проведение галотановой и циклопропановой общей анестезии (в связи с риском развития аритмий сердца);
• выраженная гипоксия и гиперкапния.

С осторожностью: выраженная левожелудочковая недостаточность, острая сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия Принцметала; тромбоз коронарных, брыжеечных или периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), недостаточное кровообращение.

Со стороны свертывающей системы крови: частота неизвестна - кровоточивость.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: часто - нервозность; нечасто - депрессия; частота неизвестна - ажитация, тревога, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - гиперактивность; нечасто - сонливость; частота неизвестна - атаксия, нарушения равновесия, обострение течения эпилепсии, головная боль, бессонница, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбофлебит; при парентеральном введении - артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, дерматит, зуд, крапивница.

Местные реакции: редко - боль в месте введения.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - астения, лихорадка (только при парентеральном введении); частота неизвестна - усиление сексуального влечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия и гипоксия тканей; ишемические нарушения (вызванные мощной вазоконстрикцией, которая может привести к бледности и похолоданию конечностей и лица); тахикардии, брадикардия (вероятно, рефлекторно в результате повышения артериального давления), аритмии, ощущение сердцебиения, повышение сократительной способности сердечной мышцы в результате бета-адренергического эффекта на сердце (инотропного и хронотропного), острая сердечная недостаточность.

При быстром введении наблюдается: головная боль, озноб, охлаждение конечностей, тахикардия.

Со стороны центральной нервной системы: тревога, бессонница, головная боль, психотические состояния, цефалгия, слабость, тремор, спутанность сознания, снижение внимания, тошнота, рвота, анорексия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боли в области грудины и средостения, затруднение дыхания, дыхательная недостаточность.

Со стороны мочевыделителъной системы: задержка мочеиспускания.

Со стороны органов зрения: острая глаукома (у пациентов с анатомической предрасположенностью - с закрытием угла передней камеры глазного яблока).

Со стороны иммунной системы: при гиперчувствительности к одному из ингредиентов препарата возможны аллергические реакции и затруднение дыхания.

Местные реакции: раздражение в месте введения или развитие некроза (См. Раздел «Особые указания»).

Продолжительное введение вазопрессора для поддержания артериального давления при отсутствии восстановления объема циркулирующей крови может вызвать следующие побочные эффекты: тяжелый периферический и висцеральный ангиоспазм; снижение почечного кровотока; гипоксия тканей; увеличение уровня лактата в сыворотке крови; снижение выработки мочи.

В случае гиперчувствительности: при применении высоких доз или обычных наблюдается выраженное повышение АД (сопровождающееся головной болью, светобоязнью, колющей загрудинной болью, бледностью кожных покровов, повышением потоотделения и рвотой); диспепсические явления.

Ноотропный препарат, циклическое производное гамма-аминобутировой (гамма-аминомасляной) кислоты.

Пирацетам непосредственно воздействует на головной мозг, улучшая когнитивные (познавательные) процессы, такие как способность к обучению, память, внимание, а так же умственную работоспособность. Оказывает влияние на ЦНС различными путями: изменяет скорость распространения возбуждения в головном мозге, улучшает метаболические процессы в нервных клетках, улучшает микроциркуляцию, воздействуя на реологические характеристики крови и не вызывая сосудорасширяющего действия. Улучшает связи между полушариями головного мозга и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах, повышает умственную работоспособность, улучшает мозговой кровоток.

Пирацетам ингибирует агрегацию тромбоцитов и восстанавливает эластичность мембраны эритроцитов, уменьшает адгезию эритроцитов. При применении в дозе 9.6 г снижает уровень фибриногена и факторов Виллибранда на 30-40% и удлиняет время кровотечения.

Снижает выраженность и длительность вестибулярного нистагма.

Адреномиметик. Оказывает выраженное прямое действие на α-адренорецепторы, а также слабое действие β₁-адренорецепторы и незначительно влияет на β₂-адренорецепторы. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению ОПСС и системного АД, повышается также центральное венозное давление. Поскольку стимулирующее действие на сердце (на β₁-адренорецепторы миокарда) выражено очень слабо, то превалируют компенсаторные механизмы, связанные с возбуждением вагуса в ответ на повышение АД, что, в конечном счете, приводит к снижению ЧСС и развитию брадикардии. Однако, несмотря на снижение ЧСС, положительное инотропное действие на сердце сохраняется, поэтому МОК снижается незначительно.

Под влиянием норэпинефрина также уменьшается кровоток в почечных и мезентериальных сосудах.

Незначительно влияет на потребление миокардом кислорода, в связи с этим обладает менее выраженным, чем эпинефрин, аритмогенным действием.

В отличие от эпинефрина оказывает более сильное (в 1.5 раза) сосудосуживающее и прессорное действие, менее выраженное стимулирующее влияние на сокращения сердца, слабый бронхолитический эффект и очень слабое (более чем в 20 раз) гипергликемическое действие.

Всасывание

После приема внутрь пирацетам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 100%.

После однократного приема препарата в дозе 2 г C_max, составляющая 40-60 мкг/мл, достигается через 30 мин в плазме крови и через 5 ч в спинномозговой жидкости.

Распределение и метаболизм

Кажущийся V_d составляет около 0.6 л/кг.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, а также через мембраны, используемые при гемодиализе. При исследовании на животных пирацетам избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях.

Не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 составляет 4-5 ч из плазмы крови и 8.5 ч из спинномозговой жидкости.

80-100% пирацетама выводится почками в неизмененном виде путем почечной фильтрации. Почечный клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 удлиняется при почечной недостаточности.

Фармакокинетика пирацетама не изменяется у больных с печеночной недостаточностью.

Связывание с белками плазмы составляет 50%.

Интенсивно метаболизируется в адренергических нейронах и в печени при участии МАО путем окислительного дезаминирования. Является метаболическим субстратом для КОМТ, метилирующей циклическую часть молекулы в орто-положении. Неактивные метаболиты частично образуют парные соединения в глюкуроновой или серной кислотой и в таком виде выводятся почками.

После введения норэпинефрина в моче обнаруживаются следующие наиболее важные соединения: норадреналин-4 - 24%, норметанефрин (о-метил-норадреналин) - 21-25%, о-метил-гликол-дериват - 20-23%, ванилилминдальная кислота - 32-35%. В норме с мочой выделяется 5 мг/сут ванилилминдальной кислоты (при более высоких показателях следует исключить наличие феохромоцитомы).

Норэпинефрин не проникает через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.

При беременности следует применять только по назначению врача, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пирацетама по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пирацетама.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов - необходим тщательный контроль АД у этой категории пациентов.

Вследствие антиагрегантного эффекта пирацетама его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми геморрагическими нарушениями, риском кровотечений (например, при язве желудка), нарушениями гемостаза, у пациентов с хирургическими вмешательствами, включая стоматологические вмешательства, у пациентов, принимающих антикоагулянты и антиагреганты, в т.ч. низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку пирацетам выводится почками, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с почечной недостаточностью.

При длительном лечении пожилых пациентов необходим регулярный контроль показателей КК, может потребоваться коррекция дозы.

Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

При лечении кортикальной миоклонии следует избегать резкого прерывания лечения, поскольку это может вызвать возобновление приступов.

В случае появления нарушений сна рекомендуется отменить вечерний прием пирацетама, присоединив эту дозу к дневному приему.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пирацетама пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Норэпинефрин следует применять одновременно с надлежащим восполнением ОЦК.

Во время проведения инфузии норэпинефрина следует часто каждые 2 мин проверять АД и скорость введения до достижения желаемого АД, и затем каждые 5 мин в течение всего времени инфузии. Пациент не должен оставаться без присмотра во время применения норэпинефрина. Головная боль может быть симптомом артериальной гипертензии вследствие передозировки норэпинефрина.

Длительное введение любого мощного вазопрессора (включая норэпинефрин) может привести к уменьшению объема плазмы крови, его необходимо непрерывно корректировать соответствующим введением жидкости и электролитов. Если объем плазмы не скорректирован, то после прекращения инфузия норэпинефрина может вновь развиться артериальная гипотензия, или поддержание АД может быть сопряжено с риском выраженной периферической и висцеральной вазоконстрикции с уменьшением кровотока и тканевой перфузии (например, снижением почечной перфузии) с последующими тканевой гипоксией, лактатацидозом и возможным ишемическим повреждением тканей.

Пожилые пациенты могут быть особенно чувствительны к воздействию норэпинефрина. При возникновении нарушений сердечного ритма во время инфузии следует сократить дозу.

Терапию норэпинефрином следует снижать поэтапно, т.к. резкая отмена может привести к острой артериальной гипотензии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При совместном применении Мемотропила с гормонами щитовидной железы (трийодтиронин и тетрайодтиронин) возможна повышенная раздражительность, дезориентация и нарушения сна.

Не отмечено взаимодействия Мемотропила с клоназепамом, фенитоином, фенобарбиталом, вальпроатом натрия.

При применении пирацетама в высоких дозах (9.6 г/сут) отмечалось повышение эффективности аценокумарола у больных венозным тромбозом (больше выражено снижение уровня агрегации тромбоцитов, уровня фибриногена, факторов Виллибрандта, вязкости крови и плазмы, чем при назначении только аценокумарола).

Возможность изменения фармакодинамики пирацетама под воздействием других лекарственных препаратов низкая, т.к. 90% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

In vitro в концентрации 142 мкг/мл, 426 мкг/мл и 1422 мкг/мл пирацетам не угнетает изоферменты CYP1А2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP4А9/11. При концентрации 1422 мкг/мл отмечено небольшое угнетение CYP2A6 (21%) и CYP3А4/5 (11%). Однако уровень Ki этих двух изомеров достаточный при превышении 1422 мкг/мл. Поэтому метаболическое взаимодействие с другими препаратами мало вероятно.

Прием пирацетама в дозе 20 мг/сут у больных эпилепсией не изменял пик и кривую уровня концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, вальпроат).

Совместный прием с этанолом не влиял на уровень концентрации пирацетама в сыворотке крови, и концентрация этанола в сыворотке крови не изменялась при приеме пирацетама в дозе 1.6 г.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно небольшое усиление прессорных эффектов норэпинефрина.

Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, лабеталол, феноксибензамин, празозин, теразозин, теразозин) и другие лекарственные средства, обладающие альфа-адреноблокирующей активностью (галоперидол, локсапин, фенотиазины, тиоксантены) уменьшают сосудосуживающий эффект норэпинефрина.

При одновременном применении средств для ингаляционной общей анестезии (хлороформ, энфлуран, галотан, циклопропан, изофлуран и метоксифлуран) возрастает риск развития желудочковых аритмий. Галотан и циклопропан увеличивают автономную возбудимость сердца и, таким образом, могут повышать чувствительность миокарда к воздействию вводимых в/в симпатомиметиков, таких как эпинефрин или норэпинефрин.

При применении норэпинефрина одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами возрастает риск развития аритмий.

При одновременном применении с гипотензивными препаратами и диуретиками возможно уменьшение эффективности норэпинефрина.

При одновременном применении с адреноблокаторами происходит взаимное ослабление действия.

При одновременном применении с кокаином, доксапрамом происходит взаимное усиление гипертензивного действия.

При одновременном применении ингибиторов МАО (линезолид, фуразолидон, прокарбазин, селегилин) возможно удлинение и усиление прессорного эффекта.

При одновременном применении нитратов возможно ослабление антиангинального действия.

При одновременном применении алкалоидов спорыньи или окситоцина могут усиливаться вазопрессорный и сосудосуживающий эффекты.

При одновременном применении гормонов щитовидной железы возрастает риск возникновения коронарной недостаточности на фоне стенокардии.

Симптомы: при приеме внутрь препарата в дозе 75 г отмечены диспептические симптомы, такие как диарея с кровью и боли в животе.

Лечение: следует промыть желудок или вызвать искусственную рвоту. Проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Эффективность гемодиализа для пирацетама составляет 50-60%.