Мепивакаин ДФ и Фангифлю

Инфильтрационная, проводниковая, интралигаментарная, внутрикостная и внутрипульпарная анестезия при хирургических и других болезненных стоматологических вмешательствах.

• системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов);
• профилактика криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в т.ч. у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающих к их развитию - лечение и профилактика;
• кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов);
• генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий), баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии;
• профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции;
• глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Количество раствора и общая доза зависят от вида анестезии и характера оперативного вмешательства или манипуляций.

Используют наименьшую дозу мепивакаина, обеспечивающую достаточную анестезию. Средняя разовая доза - 54 мг.

Взрослые

Рекомендуемая максимальная разовая доза мепивакаина для взрослых составляет 300 мг (4,4 мг/кг массы тела)

Для детей старше 4 лет (с массой тела более 20 кг) дозу мепивакаина устанавливают в зависимости от возраста, массы тела и характера оперативного вмешательства. Средняя доза составляет 0,75 мг/кг массы тела.

Максимальная доза мепивакаина составляет 3 мг/кг массы тела.

Препарат Фангифлю следует принимать внутрь. Взрослым, при криптококковых инфекциях, кандидемии, диссеминированном кандидозе, других инвазивных кандидозных инфекциях в 1 день назначают 400 мг, затем - по 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от клинической и микологической реакции (при криптококковых менингитах составляет минимум 6-8 недель).

Для профилактики криптококкового менингита у больных СПИД терапию в дозе 200 мг/сут можно продолжать длительное время.

При орофарингеальном кандидозе - 50-100 мг 1 раз/сут в течение 7-10 дней, у больных с иммунодепрессией - 14 дней и более.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии - по 150 мг 1 раз/нед.

При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов - 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими ЛС для обработки протеза.

При других кандидозах слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза) - 50-100 мг/сут, длительность лечения - 14-30 дней.

При вагинальном кандидозе- 150 мг однократно. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз/мес по 150 мг в течение 4-12 мес, иногда может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida - 150 мг/сут однократно.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза препарата - 50-400 мг/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза - 400 мг/сут. Препарат Фангифлю назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1 тыс/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут. При поражениях кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах - 150 мг 1 раз/нед или 50 мг 1 раз/сут, длительность лечения - 2-4 недели (до 6 недель при микозах стоп).

При отрубевидном лишае - 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.

При онихомикозе - 150 мг 1 раз/нед; лечение продолжается до смены инфицированного ногтя. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах - 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе и 3-17 мес - при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут (используют специальные лекарственные формы для детей). Детям при кандидозе пищевода назначают 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель и в течение 2 недель после регрессии симптомов; при кандидозе слизистых оболочек - 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель; при лечении генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции (в т.ч. менингита) - 6-12 мг/кг в сутки в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, - 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Для новорожденных детей интервал между введениями препарата - 72 ч, детям в возрасте 2-4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

При хронической почечной недостаточности первоначально вводится "ударная" доза 50-400 мг; при КК более 50 мл/мин назначают обычную суточную дозу, при КК 11-50 мл/мин - 50% рекомендуемой дозы или обычную дозу 1 раз в 2 дня; больным, находящимся на гемодиализе - 1 дозу после каждого диализа.

Повышенная чувствительность к мепивакаину и другим местноанестезирующим препаратам группы амидов; тяжелые заболевания печени (цирроз, наследственная или приобретенная порфирия); миастения gravis; детский возраст до 4 лет (масса тела менее 20 кг); нарушения сердечного ритма и проводимости; острая декомпенсированная сердечная недостаточность; артериальная гипотензия; внутрисосудистое введение (перед введением мепивакаина необходимо провести аспирационную пробу).

С осторожностью: состояния, сопровождающиеся снижением печеночного кровотока (например, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания печени); прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности; воспалительные заболевания или инфицирование места инъекции; дефицит псевдохолинэстеразы; почечная недостаточность; гиперкалиемия; ацидоз; пожилой возраст (старше 65 лет); атеросклероз; эмболия сосудов; диабетическая полинейропатия.

• гиперчувствительность (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средством в анамнезе);
• одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) и астемизола;
• период лактации.

С осторожностью: печеночная недостаточность; появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки; потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременый прием ЛС, вызывающих аритмии); беременность.

Со стороны системы кроветворения: редко - метгемоглобинемия.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек (включая отек языка, полости рта, губ, горла и периорбитальный отек); крапивница, кожный зуд, сыпь, эритема.

Со стороны нервной системы: редко - беспокойство (включая нервозность, возбужденность, тревожность), спутанность сознания, эйфория, онемение губ и языка, парестезия полости рта, сонливость, зевота, расстройство речи (дизартрия, бессвязная речь, логорея), головокружение (включая оцепенение, вертиго, нарушение равновесия), головные боли, нистагм, шум в ушах, гиперакузия, нечеткость зрения, диплопия, миоз, ухудшение зрения, тремор, потеря сознания, судороги (включая генерализованные). Прямое местное/локальное воздействие на эфферентные нейроны или преганглионарные нейроны в подчелюстной области или постганглионарные нейроны: парестезия полости рта (губ, языка, десен и т.д.), дизестезия, включая жар или озноб, дисгевзия (включая металлический привкус), местные мышечные судороги, локальная/местная гиперемия, локальная/местная бледность. Воздействие на рефлексогенные зоны: расширение сосудов, мидриаз, бледность,тошнота, рвота, гиперсаливация, перспирация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - остановка сердца, нарушение сердечной проводимости (AV-блокада), аритмия (желудочковая экстрасистолия и мерцание желудочков), угнетение миокарда, тахикардия, брадикардия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия, расширение сосудов.

Со стороны дыхательной системы: редко - угнетение дыхания (от брадипноэ до остановки дыхания).

Со стороны пищеварительной системы: редко - отек губ, языка, десен, тошнота, рвота, изъязвление десен, гингивит.

Местные реакции:некроз в месте введения.

Прочие:отек в области головы и шеи.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота, редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACTи ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко - мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала Q-T, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Местноанестезирующее средство, механизм действия которого связан со стабилизацией клеточных мембран. Вызывает все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную, проводниковую. Оказывает быстрое и сильное действие.

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candidaspp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

При введении в ткани челюстно-лицевой области посредством проводниковой или инфильтрационной анестезии C_max мепивакаина в плазме крови достигается примерно через 30-60 мин после проведения инъекции. Длительность действия определяется скоростью диффузии из тканей в кровяное русло. Коэффициент распределения составляет 0,8. Связывание с белками плазмы крови составляет 69-78 % (главным образом, с альфа-1-кислым гликопротеином).

Степень биодоступности достигает 100% в области действия.

Мепивакаин быстро метаболизируется в печени (подвергаясь гидролизу микросомальны- ми ферментами) путем гидроксилирования и деалкилирования до т-гидроксимепивакаина, р-гидроксимепивакаина, пипеколилксилидина; только 5-10% выводится почками в неизменном виде.

Подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Выводится почками, в основном, в виде метаболитов. Метаболиты, преимущественно, выводятся из организма с желчью. T_1/2 составляет от 2 до 3 ч.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или при наличии уремии T_1/2 увеличивается. При патологии печени (цирроз, гепатит) возможна кумуляция мепивакаина.

Абсорбция - высокая (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность - 90 %. Т_max в плазме после приема внутрь натощак 150 мг - 0,5-1,5 ч и максимальная концентрация С_max в плазме при пероральном введении составляет 90 % от концентрации в плазме при в/в введении в дозе 2,5-3,5 мг/кг.

Связь с белками плазмы - 11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Css в крови достигается к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз/сут). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей 90 % Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи - 23,4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозы - 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю - 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

Т_1/2 - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % - в неизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т_1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Местные анестетики, в т.ч. мепивакаин, в незначительной мере выделяются с грудным молоком. При однократном применении мепивакаина негативное влияние на ребенка маловероятно. Не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание в течение 10 ч после применения мепивакаина.

С осторожностью применять во время беременности.

Противопоказан в период лактации.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 4 лет (масса тела менее 20 кг).

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут (используют специальные лекарственные формы для детей). Детям при кандидозе пищевода назначают 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель и в течение 2 недель после регрессии симптомов; при кандидозе слизистых оболочек - 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель; при лечении генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции (в т.ч. менингита) - 6-12 мг/кг в сутки в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, - 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Для новорожденных детей интервал между введениями препарата - 72 ч, детям в возрасте 2-4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Необходимо отменить ингибиторы МАО за 10 дней до планируемого применения мепивакаина.

Мепивакаин следует применять только в условиях лечебного учреждения.

Мепивакаин необходимо вводить медленно и непрерывно. При применении мепивакаина необходимо контролировать АД, пульс и диаметр зрачков пациента. Перед применением мепивакаина необходимо обеспечить доступ к реанимационному оборудованию.

У пациентов, получающих лечение антикоагулянтами, повышен риск возникновения и развития кровотечения.

Анестезирующее действие мепивакаина может быть снижено при введении в воспаленную или инфицированную область.

При применении мепивакаина возможно непреднамеренное травмирование губ, щек, слизистой оболочки и языка, особенно у детей, из-за снижения чувствительности.

Пациента следует предупредить о том, что прием пищи возможен только после восстановления чувствительности.

Перед введением мепивакаина необходимо всегда проводить аспирационный контроль во избежание внутрисосудистого введения.

Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующим образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию, должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций, нежелательных явлений и реакций и других осложнений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении мепивакаина пациентам необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или др. лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии.

На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Применение мепивакаина на фоне приема ингибиторов МАО (фуразолидон, прокарбазин, селегилин) повышает риск снижения АД. Вазоконстрикторы (эпинефрин, метоксамин, фенилэфрин) удлиняют местноанестезирующее действие мепивакаина.

Мепивакаин усиливает угнетающее действие на ЦНС, вызванное другими лекарственными средствами. При одновременном применении с седативными средствами требуется снижение дозы мепивакаина.

Антикоагулянты (ардепарин натрия, далтепарин, эноксапарин, варфарин) и препараты низкомолекулярного гепарина повышают риск развития кровотечений.

При обработке места инъекции мепивакаина дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции в виде болезненности и отека.

Мепивакаин усиливает и удлиняет действие миорелаксирующих лекарственных средств.

При одновременном назначении с наркотическими анальгетиками развивается аддитивное угнетающее действие на ЦНС.

Проявляется антагонизм с антимиастеническими лекарственными средствами по действию на скелетную мускулатуру, особенно при использовании в высоких дозах, что требует дополнительной коррекции лечения миастении.

Ингибиторы холинэстеразы (антимиастенические препараты, циклофосфамид, тиотепа) снижают метаболизм мепивакаина.

При одновременном применении с блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов (циметидин) возможно повышение уровня мепивакаина в сыворотке крови.

При одновременном применении с антиаритмическими средствами (токаинид, симпатолитики, препараты наперстянки) возможно усиление побочных эффектов.

Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени при применении варфарина - в среднем на 12 %), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме).

Удлиняет Т_1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Повышает концентрацию мидазолама - повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в); такролимуса - риск нефротоксичности.

При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (т.к. флуконазол удлиняет Т_1/2 ).

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, рифампицин уменьшает Т_1/2 на 20 % и площадь под кривой концентрация-время (AUC) - на 25 %. Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes).

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое - промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.