Мерексид и Флударабел

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, в т.ч. при полимикробных инфекциях (в качестве монотерапии или комбинации с другими антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми лекарственными средствами):

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальную);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• интраабдоминальные инфекции (осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• септицемия;
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильной нейтропенией (эмпирическое лечение в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми средствами).

Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Внутривенно.

В/в болюсно: в разведении стерильной водой для инъекций 10 мл на 500 мг, 15 мг на 1000 мг в течение не менее 5 мин.

В/в инфузионно: в течение 15-30 мин, в разведении до 50-200 мл совместимой инфузионной жидкостью.

Меропенем совместим со следующими жидкостями: 0.9% раствор натрия хлорида; 5-10% раствор декстрозы (глюкозы); 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната; 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида; 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида; 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам. Доза и длительность терапии устанавливаются в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие дозы:

Взрослые:

При пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей - в/в по 500 мг каждые 8 ч.

При госпитальной пневмонии, перитоните, септицемии, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией - в/в по 1000 мг 3 раза/сут.

При менингите - по 2000 мг каждые 8 ч.

При нарушении функции почек дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина:

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо вводить рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Дети:

• в возрасте от 3 мес до 12 лет (или с массой тела менее 50 кг) разовая доза для в/в введения - 10-20 мг/кг 3 раза/сут;
• детям с массой тела более 50 кг применяют дозы для взрослых;
• при менингите - 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Флударабин фосфат следует вводить только в/в.

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого проникновения.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

• детский возраст до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью:

• одновременное назначение с нефротоксичными препаратами;
• пациентам с колитами.

Выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность; период лактации, повышенная чувствительность к флударабина фосфату.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд кожи, мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха, кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия; гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ЛДГ.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение АД, тромбоэмболия легочной артерии, одышка.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, изменения активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: при синдроме лизиса опухоли - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при синдроме лизиса опухоли - гематурия, уратная кристаллурия, почечная недостаточность, отеки; редко - геморрагический цистит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, интерстициальная легочная инфильтрация, пневмония.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - слабость, ажитация, нарушения сознания, расстройства зрения; в единичных случаях - периферическая невропатия, кома.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Лайелла.

Прочие: развитие инфекционных осложнений, лихорадка, озноб, утомляемость.

Антибиотик класса карбапенемов для парентерального применения. Устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1), не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Действует бактерицидно (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) и минимальная ингибирующая концентрация (МИК) практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки (вследствие структурного сходства), подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Тесты in vitro показывают синергидное действие меропенема с различными антибиотиками. Тесты in vitro и in vivo показывают пост-антибиотический эффект меропенема.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий.

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие (метициллин-чувствительные)); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллнназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллнназопродуцирующие (метициллин-чувствительные)).

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides urealyticus, Bacteroides vulgatus. Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, Propionibacterium acnes.

Противоопухолевое средство. Антиметаболит, аналог пурина. Флударабин фосфат - водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

При в/в введении 250 мг в течение 30 мин C_max составляет около 11 мкг/мл, для дозы 500 мг около 23 мкг/мл, для дозы 1000 мг около 49 мкг/мл. Абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») нет. При увеличении дозы с 250 мг до 2000 мг плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max около 52 мкг/мл, 1000 мг - около 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2%.

Через 6 ч после в/в введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и менее.

При введении 500 мг каждые 8 ч и 1000 мг каждые 6 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции меропенема в моче и плазме крови не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет примерно 1 ч.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, достаточных для обеспечения бактерицидного действия в отношении большинства бактерий. В незначительных количествах проникает в грудное молоко. Меропенем подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Таким пациентам требуется коррекция дозы. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T_1/2 - 1.5 ч. Выводится при гемодиализе. У пациентов с заболеваниями печени фармакокинетика меропенема не изменяется.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. T_1/2 меропенема у детей до 2 лет составляет приблизительно 1.5-2.3 ч, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров.

Флударабина фосфат ( 2F- ara-AMP) представляет собой водорастворимое про-лекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы 25 мг/м² в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений выявляется умеренное повышение C_max до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T_1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20 ч.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара- АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. C_max 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его C_max в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Применение препарата во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказание: детский возраст до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем, длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

У лиц с жалобами со стороны ЖКТ, особенно у пациентов с колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии известной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя к меропенему.

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В качестве первой линии терапии следует применять только у пациентов с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия С), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

С осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза применять у ослабленных больных, пациентов с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

В период лечения следует периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабина фосфатом солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Пациентам, получающим лечение флударабина фосфатом, требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабина фосфатом. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении флударабина фосфатом, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения флударабина фосфатом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Флударабин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку имеется риск возникновения таких побочных эффектов как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Меропенем может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме.

Применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина фосфата может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

В случае передозировки, возможной преимущественно при лечении пациентов с нарушенной функцией почек, проводят симптоматическое лечение. Возможно проведение гемодиализа.