Меридиа и Эраксис

• алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м² и более;
• алиментарное ожирение с ИМТ 27 кг/м² и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым) или дислипопротеинемией.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В качестве начальной дозы ежедневно следует принимать 1 капсулу Меридиа 10 мг. У пациентов, слабо реагирующих на прием Меридиа 10 мг (снижение массы тела менее чем на 2 кг за первые 4 недели), при условии хорошей переносимости препарата, суточная доза может быть увеличена до 15 мг, т.е. 1 капсула Меридиа 15 мг. У пациентов, слабо реагирующих на прием Меридиа 15 мг (снижение массы тела менее 2 кг за первые 4 недели), дальнейшее лечение этим препаратом следует прекратить.

Капсулы Меридиа следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи.

Лечение не должно продолжаться более 3-х месяцев у больных, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3-х месяцев лечения не удается достичь снижения массы тела на 5% от исходного уровня. Лечение не следует продолжать, если на фоне терапии Меридиа после достигнутого снижения массы тела, пациент прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения Меридиа не должна превышать 1 год.

До начала терапии следует взять пробы для определения вида гриба. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов и после получения результатов соответственно скорригирована.

Вводят в/в капельно. Не следует применять в виде болюсной инъекции.

Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в 1-й день - 200 мг с последующим введением в дозе 100 мг ежедневно.

Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Противогрибковая терапия проводится не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие возбудителя.

• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения пищевого поведения - нервная анорексия или нервная булимия;
• психические заболевания;
• синдром Жиль де ла Туретта (хронический генерализованный тик);
• одновременный прием ингибиторов МАО или их использование в течение 2 недель до назначения Меридиа и 2 недель после; применение других препаратов, действующих на ЦНС, ингибирующих обратный захват серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или для лечения психических расстройств;
• сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и текущие): ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда); декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность; окклюзионные заболевания периферических артерий; тахикардия, аритмия;
  цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт.ст.);
• тиреотоксикоз;
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• установленная лекарственная, наркотическая или алкогольная зависимость;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• возраст старше 65 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• установленная повышенная чувствительность к сибутрамину или к другим компонентам препарата.

С осторожностью

• артериальная гипертензия в анамнезе;
• хроническая недостаточность кровообращения;
• заболевания коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе);
• судороги (в т.ч. в анамнезе);
• эпилепсия;
• нарушения функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, холелитиаз;
• склонность к кровотечению, нарушения свертываемости крови, прием препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов;
• моторные и вербальные тики в анамнезе;
• глаукома.

Повышенная чувствительность к анидулафунгину и другим лекарственным средств класса эхинокандинов.

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота со временем ослабевают. Побочные эффекты носят, как правило, нетяжелый и обратимый характер.

Побочные эффекты, в зависимости от воздействия на органы и системы, представлены в следующем порядке: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%, <10%).

Очень часто: бессонница, сухость во рту, запор.

Со стороны ЦНС: часто головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии, изменение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, сердцебиение, повышение АД, вазодилатация/гиперемия кожи с ощущением тепла. В клинических исследованиях наблюдалось повышение систолического и диастолического АД в покое в среднем на 2-3 мм рт.ст. и учащение ЧСС на 3-7 уд./мин. У некоторых пациентов отмечалось более значительное повышение АД и учащение ЧСС. Клинически значимое повышение АД и учащение ЧСС в основном наблюдались в начале лечения (первые 4-12 недель). В таких случаях лечение должно быть прекращено.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, обострение геморроя.

Со стороны кожных покровов: часто - потливость.

В ходе постмаркетинговых исследований были описаны дополнительные побочные реакции, перечисленные ниже по системам органов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции аллергической гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже, зуда и крапивницы до ангионевротического отека /отека Квинке/ и анафилаксии).

Психические расстройства: депрессия, психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания. При возникновении подобных состояний препарат необходимо отменить.

Со стороны нервной системы: судороги, сонливость, эмоциональная лабильность, кратковременные нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения ("пелена перед глазами").

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, боль в животе, повышение аппетита, жажда, обратимое повышение уровней печеночных ферментов в крови.

Со стороны кожных покровов: алопеция, пурпура Шенлейна-Геноха.

Со стороны мочевыделительной системы: острый интерстициальный нефрит, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Прочие: ринит, синусит, боль в спине, гриппоподобный синдром, периферические отеки, кровотечения.

Реакции на отмену, такие как головная боль или повышенный аппетит, наблюдаются редко.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - коагулопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипокалиемия; редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - судороги, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: часто - приливы; редко - артериальная гипертензия, покраснение лица; частота неизвестна - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота; редко - боль в верхней части живота.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение АЛТ, ЩФ, АСТ, билирубина в крови, ГГТ; редко - холестаз.

Со стороны кожи: часто - сыпь, зуд.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение содержания креатинина в сыворотке.

Препарат для лечения ожирения. Терапевтический эффект сибутрамина обусловлен его метаболитами, которые относятся к первичным и вторичным аминам (метаболит M1 и метаболит М2) и являются ингибиторами обратного захвата норадреналина, серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) и допамина. В тканях головного мозга человека метаболиты M1 и М2 подавляют обратный захват норадреналина и серотонина в 3 раза активней, чем допамина: 73%, 54%, 16%, соответственно.

Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО. Они обладают низким сродством к большому количеству рецепторов нейромедиаторов, в т.ч. серотонинергическим (5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2C), адренергические (β₁, β₂, β₃, α₁, α₂), допаминовые (D₁, D₂), мускариновые, гистаминовые (H₁), бензодиазепиновые и глютаматные NMDA-рецепторы.

В клинических исследованиях у человека было показано, что сибутрамин снижает массу тела за счет усиления чувства насыщения. Имеются данные о связи теплообразующего действия препарата с угнетением адаптивного замедления метаболизма при снижении массы тела. Вызванное сибутрамином снижение массы тела сопровождается благоприятными изменениями липидного профиля и уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа.

Противогрибковое средство, полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана - важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Candida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.

Анидулафунгин активен in vitro в отношении Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

В исследованиях in vivo при парентеральном введении анидулафунгин проявлял эффективность в отношении грибов Candida spp., что показано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных мышей и кроликов. Анидулафунгин повышал выживаемость у животных, а также снижал нагрузку органов грибами рода Candida при определении в период 24-96 ч после последнего введения.

Всасывание

Сибутрамин хорошо всасывается из пищеварительного тракта и подвергается значительному эффекту "первого прохождения" через печень. C_max препарата в плазме наблюдалась через 1.2 ч после однократного перорального приема 20 мг сибутрамина.

Распределение и метаболизм

Сибутрамин метаболизируется изоферментом CYP3А4 до деметилированных метаболитов M1 и М2. Фармакологически активные метаболиты M1 и М2 достигают С_max через 3 ч. Показано, что линейная кинетика имеет место в диапазоне дозы от 10 до 30 мг, причем не наблюдается дозозависимого изменения T_1/2, но имеется прямо пропорциональное дозе увеличение концентрации препарата в плазме крови. При повторном приеме доз C_ss метаболитов M1 и М2 достигалась в течение 4 дней, причем наблюдалось почти двукратное накапливание. Фармакокинетика сибутрамина и его метаболитов у тучных пациентов аналогична таковой у пациентов с нормальной массой тела.

Связывание сибутрамина и его метаболитов M1 и М2 с белками плазмы происходит на уровне приблизительно 97%, 94% и 94%, соответственно.

Первичным этапом выведения сибутрамина и его активных метаболитов M1 и М2 является метаболизм в печени. Другие (неактивные) метаболиты выводятся в основном почками, а также через кишечник в соотношении 10:1.

T_1/2 сибутрамина составляет 1.1 ч, T_1/2 метаболитов М1 и М2 - 14 ч и 16 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Доступные в настоящее время относительно ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин.

Фармакокинетика, наблюдаемая у пожилых здоровых пациентов (средний возраст 70 лет), аналогична таковой у молодых.

Почечная недостаточность не оказывает действия на AUC активных метаболитов M1 и М2, кроме метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. У них клиренс эндогенного креатинина был приблизительно в 2 раза меньше, чем у здоровых лиц (CL>80 мл/мин).

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC активных метаболитов M1 и М2 была на 24% выше после однократного приема сибутрамина.

Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял около 25%). C_ss быстро достигается после применения нагрузочной дозы (двойной поддерживающей дозы).

T_1/2 составляет 0.5-1 ч, V_d - 30–50 л, что близко к общему объему жидкости в организме. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека.

При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T_1/2 анидулафунгина в физиологических условиях составляет приблизительно 24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается до пептидных продуктов распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. В основной фазе T_1/2 анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля AUC, а терминальный T_1/2 составляет 40–50 ч.

В клиническом исследовании с применением одноразовой дозы меченный радиоактивным изотопом (¹⁴С) анидулафунгин (около 88 мг) вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы были выведены с калом больше чем через 9 дней, из которых менее 10% - в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения концентрация анидулафунгина уменьшалась до значений ниже нижней границы количественного определения. Через 8 нед. после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.

Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна фармакокинетике у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1.1 мг/мин C_ss и C_min могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг×ч/л.

Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.

Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были сходными. В исследованиях применения анидулафунгина в многоразовых дозах показано, что у пациентов мужчин клиренс анидулафунгина был выше.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе пациентов пожилого возраста (≥65 лет; среднее значение клиренса составляет 1.07 л/ч) от группы пациентов более молодого возраста (<65 лет; среднее значение составляет 1.22 л/ч). Однако диапазон значений клиренса в этих группах был сходным.

У пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC анидулафунгина у здоровых лиц.

Почечный клиренс анидулафунгина <1%.

Не следует принимать препарат Меридиа при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), поскольку до настоящего времени не имеется достаточного количества исследований в отношении безопасности воздействия Меридиа на плод.

Женщины детородного возраста, принимающие препарат Меридиа , должны использовать методы контрацепции.

Анидулафунгин не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли анидулафунгин с грудным молоком у человека. При необходимости применения анидулафунгина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком.

Препарат Меридиа следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3-х месяцев составило менее 5 кг.

Для решения вопроса о приеме препарата Меридиа необходимо получить консультацию врача, даже если ранее уже приходилось обращаться к нему по этому вопросу.

Лечение препаратом Меридиа должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению привычек питания и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Меридиа изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов с сопутствующей патологией, связанной с ожирением, рекомендуется продолжать лечение только в том случае, если снижение массы тела сочетается с клиническим улучшением других показателей, например, с улучшением липидного профиля у пациентов с дислипидемией или улучшением гликемического профиля у пациентов с сахарным диабетом.

У некоторых пациентов сибутрамин приводит к значимому подъему АД и/или увеличению ЧСС. Пациентам, принимающим препарат Меридиа , необходимо регулярно измерять уровень АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, с 4 -го по 6-й месяц - 1 раз в месяц, а затем - регулярно, но не реже 1 раза в 3 месяца. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС ≥ 10 уд./мин или систолического/диастолического АД ≥ 10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало уровень 145/90 мм рт.ст., лечение препаратом Меридиа должно быть отменено.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать уровень АД.

Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

Обычно при совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

При пропуске дозы Меридиа , не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

Длительность приема Меридиа не должна превышать 1 год.

Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе больного случаев лекарственной зависимости и обратить внимание на возможные признаки злоупотреблений лекарственными препаратами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и yправлению механизмами

Препараты, влияющие на ЦНС, могут ограничивать умственную активность, память и скорость реакций. И хотя в исследованиях сибутрамин не влиял на эти функции, тем не менее, прием препарата Меридиа может ограничить способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Клиническая эффективность анидулафунгина была изучена преимущественно у пациентов с инфекциями, вызванными Сandida albicans, без нейтропении. Клиническая эффективность препарата у лиц с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванных грибами рода Candida, и у пациентов с установленной инфекцией, вызванной Candida krusei не изучалась.

Пациентам, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение активности печеночных ферментов, требуется контроль для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза продолжения терапии анидулафунгином.

Отмечено усиление реакций, связанных с инфузионным введением, при одновременном применении с анестетиками. Необходима осторожность при совместном применении анидулафунгина и анестезирующих средств.

Использование в педиатрии

Анидулафунгин не следует применять у детей.

Препараты, ингибирующие цитохром CYP3А4

Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность данного фермента, таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин в сочетании с сибутрамином приводил к повышению концентраций последнего в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сибутрамина с лекарственными средствами, ингибирующими активность изоферментов цитохрома Р450.

Препараты влияющие на гемостаз и функцию тромбоцитов

Наблюдались единичные случаи кровотечения у пациентов, принимавших сибутрамин. Хотя причинная связь остается неясной, следует проявлять осторожность при назначении сибутрамина пациентам, предрасположенным к возникновению кровотечений, а также при применении одновременно с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов.

Ингибиторы МАО

Противопоказан прием сибутрамина одновременно с ингибиторами МАО. Перед началом терапии сибутрамином следует выдержать интервал не менее 2 недель после отмены приема ингибиторов МАО. Одновременный прием нескольких препаратов, каждый из которых повышает уровень серотонина в головном мозге, может привести к развитию серотонинового синдрома. Редко наблюдалось возникновение серотонинового синдрома при одновременном приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) совместно с некоторыми препаратами для лечения мигрени или некоторыми опиатами или в случаях одновременного приема двух СИОЗС. Так как сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина, то он не должен использоваться одновременно с другими препаратами, повышающими уровень серотонина в головном мозге.

Препараты, повышающие АД и ЧСС

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

Пероральные контрацептивы

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивов.

Препараты, влияющие на ЦНС

Совместное применение сибутрамина с препаратами для снижения веса, действующими на ЦНС, или препаратами для лечения психических расстройств противопоказано.

Этанол

Не было обнаружено дополнительного ухудшения когнитивных и психомоторных реакций при приеме 20 мг сибутрамина одновременно с одной дозой алкоголя (0.5 мл/кг). Однако одновременный прием сибутрамина и этанола не рекомендуется.

Анидулафунгин не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают возможного взаимодействия в условиях in vivo.

Имеются ограниченные данные по поводу передозировки сибутрамина. Пациенту следует известить своего лечащего врача в случае предполагаемой передозировки.

Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с передозировкой: тахикардия, артериальная гипертензия, головная боль, головокружение.

Лечение: специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнить общие мероприятия направленные на поддержание жизненно важных функций организма: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля, а также промывание желудка может уменьшить поступление сибутрамина в организм. Исследования у больных с почечной недостаточностью в терминальной стадии, находящихся на диализе, показали, что метаболиты сибутрамина при гемодиализе в значительной степени не выводятся.