Мерионал и Упсарин Упса

У женщин

• ановуляция при неэффективности терапии кломифеном;
• контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, таких как оплодотворение in vitro, внутри фаллопиевый перенос гаметы, внутрифаллопиевый перенос зигот.

У мужчин

• стимуляция сперматогенеза при врожденном или приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме в комбинации с препаратом человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

Симптоматическое лечение у взрослых при умеренном или слабо выраженном болевом синдроме различного происхождения:

• головная боль (в т.ч. связанная с алкогольным абстинентным синдромом);
• мигрень;
• зубная боль;
• невралгия;
• грудной корешковый синдром;
• мышечные и суставные боли;
• альгодисменорея (боли при менструациях).

Повышенная температура тела при простудных и других инфекционно-воспалительных заболеваниях у взрослых и детей старше 15 лет.

Лечение препаратом Мерионал следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Применяется в/м или п/к. Раствор готовится непосредственно перед инъекцией с использованием прилагаемого растворителя. В 1 мл растворителя можно растворить содержимое 5 флаконов.

Дозы приводятся по ФСГ.

Женщинам при ановуляции препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут в течение первых 7 дней цикла у менструирующих женщин. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Созревание фолликулов наступает обычно в течение лечебного цикла продолжительностью 7-12 дней. При отсутствии реакции яичников на введение ежедневная доза препарата может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 ME.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводят 5000-10 000 ME чХГ, повышающего содержание ЛГ и стимулирующего выброс зрелой яйцеклетки. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

При наличии овуляции и отсутствии наступления беременности лечение может быть повторено в течение 2 циклов. При отсутствии адекватного ответа на терапию в течение 4 недель от ее начала препарат следует отменить и начать новый курс с более высокой начальной дозой.

При стимуляции "суперовуляции" (при проведении вспомогательных репродуктивных технологий) препарат применяют ежедневно в дозе 150-225 МЕ/сут, начиная со 2 или 3 дня цикла. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ. Дозу подбирают в соответствии с реакцией пациентки. Максимальная суточная доза обычно не превышает 450 ME. Адекватное созревание фолликулов обычно наступает на 10 день лечения (в интервале от 5 до 25 дней).

Спустя 24-48 ч после последней инъекции Мерионала необходимо сделать инъекцию 5000-10 000 ME чХГ для стимулирования созревания фолликулов. У пациенток, применяющих агонист ГнРГ для подавления гонадотропной активности гипофиза, применение Мерионала начинают приблизительно через две недели после начала лечения агонистом ГнРГ и продолжают применение обоих препаратов до достижения адекватного развития фолликулов. Например, после двух недель применения агониста ГнРГ вводят Мерионал в дозе 150-225 ME в течение 7 дней. Затем дозу корректируют в соответствии с реакцией яичников пациентки. Корректировка дозы должна проводиться не чаще, чем 1 раз в 2 дня и не более чем на 150 ME.

Опыт применения вспомогательных репродуктивных технологий показывает, что степень успеха лечения остается стабильной в течение первых четырех попыток и затем постепенно снижается.

При ановуляции, вызванной тяжелой недостаточностью ЛГ и ФСГ, лечение может быть начато в любой момент, так как у таких пациенток наблюдается аменорея и очень низкая эндогенная концентрация эстрогена.

Препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Если дозу необходима увеличить, подбор дозы следует проводить предпочтительно через 7-14 дней и желательно о увеличением на 150 ME. Продолжительность стимуляции в одном цикле может достигать 5 недель.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводится 5000-10 000 ME чХГ. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

В этом случае может понадобиться лютеиновая поддержка, так как недостаток веществ с лютеотропной активностью (ЛГ/чХГ) после овуляции может привести к преждевременной деградации желтого тела.

Мужчинам с целью стимуляции сперматогенеза вводят по 1-2 тыс. ME чХГ 2-3 раза в неделю до нормализации концентрации тестостерона в крови. Затем вводят Мерионал по 75-150 ME 2-3 раза в неделю, по меньшей мере, в течение 3 месяцев до появления каких-либо улучшений сперматогенеза. Имеющийся клинический опыт показывает, что для достижения сперматогенеза лечение может продолжаться в течение 18 месяцев.

Принимают после еды, растворив таблетку/таблетки в 100-200 мл воды.

Регулярное соблюдение режима приема препарата позволяет избежать резкого повышения температуры и уменьшить интенсивность болевого синдрома.

Взрослые и дети старше 15 лет - по 1 таб. (500 мг) на прием до 6 раз/сут. При сильных болях и высокой температуре - по 2 таб. (1 г) на прием до 3 раз/сут.

Минимальный интервал между приемами должен составлять 4 ч.

Максимальная суточная доза не должна превышать 3 г (6 таб.).

Пациенты пожилого возраста - по 1 таб. (500 мг) на прием до 4 раз/сут. При сильных болях и высокой температуре - по 2 таб. (1 г) на прием.

Минимальный интервал между приемами должен составлять 4 ч.

Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г (4 таб.).

Длительность лечения (без консультации с врачом) не должна превышать 5 дней при назначении в качестве обезболивающего средства и более 3 дней - в качестве жаропонижающего средства.

• опухоли гипоталамо-гипофизарной области;
• гиперпролактинемия;
• заболевания надпочечников и щитовидной железы;
• органические поражения ЦНС, например, опухоли гипофиза;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату.

Для женщин

• первичная яичниковая недостаточность;
• персистирующее увеличение яичников, киста яичников (не обусловленные наличием синдрома поликистозных яичников);
• синдром поликистозных яичников;
• аномалии развития половых органов (несовместимые с нормальным протеканием беременности);
• миома матки;
• метроррагия (невыясненной этиологии);
• эстрогензависимые опухоли (рак яичников, рак матки, рак молочной железы);
• первичная недостаточность яичников;
• беременность;
• период лактации.

Для мужчин

• рак предстательной железы;
• опухоль яичек;
• андрогензависимые опухоли.

С осторожностью следует назначать препарат при наличии факторов риска тромбоэмболии, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжелая степень ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) или при тромбофилии, так как в этом случае существует повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии в процессе или после лечения гонадотропинами. В этом случае польза от лечения гонадотропинами должна превосходить риск от их применения.

• детский возраст до 15 лет;
• гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП и компонентам препарата;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, фенилкетонурия (препарат содержит аспартам);
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП в анамнезе;
• беременность (I и III триместр);
• период грудного вскармливания;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура);
• выраженные нарушения функции печени или почек;
• дефицит витамина К;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием с метотрексатом в дозе 15 мг/нед и более;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов и ацетилсалициловой кислоты в дозе, превышающей 3 г/сут.

Если у пациента одно из перечисленных заболеваний, перед применением препарата ему необходимо проконсультироваться с врачом.

С осторожностью: гиперурикемия, уратный нефролитиаз, подагра, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечные кровотечения (в анамнезе), почечная и печеночная недостаточность, бронхиальная астма, полипоз носа, лекарственная аллергия, беременность (II триместр), одновременный прием антикоагулянтов и ацетилсалициловой кислоты в дозе менее 3 г/сут, одновременный прием ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозе менее 15 мг/сут, метроррагия (ациклические маточные кровотечения), гиперменорея (обильные и продолжительные менструации).

Если у пациента одно из перечисленных заболеваний, перед применением препарата ему необходимо проконсультироваться с врачом.

Неблагоприятные побочные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (> 1/10); частые (от ≥ 1/100 до ≤ 1/10); нечастые (от ≥1/1000 до ≤1/100); редкие (от ≥1/10 000 до ≤ 1/1000); очень редкие (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, гастроинтестинальный синдром, включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальные спазмы и вздутие.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - легкий и умеренный синдром гиперстимуляции яичников; нечасто - тяжелый синдром гиперстимуляции яичников; редко - перекрут яичников, осложнение синдрома гиперстимуляции яичников.

Аллергические реакции: очень редко - легкие эритема, сыпь или отечность лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - тромбоэмболическая болезнь, обычно ассоциированная с тяжелым синдромом гиперстимуляции яичников.

Местные реакции: очень часто - тяжелые и легкие реакции в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтеки, припухлость и/или раздражение).

Кроме того, могут возникнуть следующие побочные реакции: масталгия, значительное увеличение выведения эстрогенов с мочой, боли в низу живота, увеличение яичников в размере, гиповолемия, сгущение крови, водно-электролитные нарушения, асцит, гидроторакс, лихорадка, артралгия, олигурия, снижение АД, увеличение массы тела, гемоперитонеум, многоплодная беременность.

У мужчин, использующих комбинацию Мерионала с препаратом чХГ, сообщается о таких побочных эффектах, как набухание грудных желез, акне и увеличение массы тела. Эти эффекты по большей части вызваны чХГ.

Изредка при приеме похожих препаратов наблюдалось абдоминальное свертывание крови (кровь сворачивается в сосудах), что также может возникнуть при приеме Мерионала.

Частота побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто - 1/10 назначений (>10%); часто - 1/100 назначений (>1% и <10%); нечасто - 1/1000 назначений (>0.1% и <1%); редко - 1/10 000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко - 1/10 000 (<0.01%).

Со стороны ЖКТ: редко - тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, диарея (понос), желудочно-кишечные кровотечения (рвота типа "кофейной гущи", черный "дегтеобразный" стул); снижение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз, язва и прободение желудка.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, снижение остроты слуха, звон в ушах.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, геморрагическая сыпь), увеличение времени свертываемости крови. Данные эффекты сохраняются на протяжении 4-8 дней с момента прекращения приема препарата и должны быть учтены при планировании последующих операций для пациентов.

Со стороны иммунной системы: редко - кожная сыпь, бронхоспазм, отек Квинке. Формирование на основе гаптенового механизма "аспириновой" триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - синдром Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с острым развитием печеночной недостаточности).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо немедленно прекратить прием препарата и сообщить об этом врачу.

Препарат человеческого менопаузного гонадотропина (чМГ) высокой степени очистки. Относится к группе менотропинов. Соотношение биологической активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) составляет 1:1. Препарат получают из мочи женщин в постменопаузе.

Специфические рецепторы к гонадотропинам присутствуют только в тканях половых органов. В яичниках ЛГ связывается с рецепторами на поверхности тека-клеток и желтого тела, а также с гранулезными клетками больших фолликулов. ФСГ связывается с рецепторами на поверхности гранулезных клеток небольших фолликулов в яичниках и клеток Сертоли в яичках.

Рецепторы к ЛГ и ФСГ связаны с аденилатциклазой посредством гуанин-нуклеотид-связывающего регуляторного белка (Gs-белка). Повышение внутриклеточного цАМФ вызывает увеличение количества митохондриального энзиматического комплекса, который путем окисления расщепляет боковые цепи холестерола; данная реакция является лимитирующей стадией в процессе превращения холестерола в прегненалон. Хотя механизм стимулирования гаметогенеза гонадотропинами неизвестен, он также осуществляется с участием циклического АМФ.

Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с подавлением ЦОГ-1 и ЦОГ-2, регулирующих синтез простагландинов. Уменьшает агрегацию, адгезивность тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах. Антиагрегантный эффект сохраняется в течение 7 сут после однократного приема (больше выражен у мужчин, чем у женщин).

Всасывание

После однократного п/к и в/м введения в дозе 225 ME время достижения C_max препарата в плазме составляет 17.9 и 27.5 ч, соответственно. После многократного применения (150 ME ежедневно в течение 7 дней) время достижения C_max препарата в плазме составляет 8.0 ч для п/к и 9.0 ч для в/м введения.

При однократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 8.5 и 7.8 мМЕ/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 15.0 мМЕ/мл и 12.5 мМЕ/мл, соответственно.

AUC при однократном п/к и в/м введении составляет в среднем 726.2 мМЕ×ч/мл и 656.1 мМЕ×ч/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении AUC составляет в среднем 622.7 мМЕ×ч/мл и 546.2 мМЕ×ч/мл, соответственно.

Биодоступность препарата при п/к введении выше, чем при в/м введении.

Выведение

T_1/2 ФСГ при многократном введении составляет приблизительно 11-13 ч.

Всасывание

Растворяясь в воде, таблетка Упсарина Упса образует буферный раствор, который после приема препарата поддерживает действующие вещества в растворенном виде, не позволяя им при контакте с кислой средой желудка переходить обратно в нерастворенную форму и осаждаться в виде твердых частиц на его стенках. В результате обеспечивается более быстрое и полное всасывание препарата, а также его лучшая переносимость по сравнению с обычными таблетками ацетилсалициловой кислоты.

C_max препарата в плазме достигается через 15-40 мин.

Биодоступность ацетилсалициловой кислоты изменяется в зависимости от принимаемой дозы: около 60% - для доз менее 500 мг и 90% - для доз более 1 г в связи с насыщением реакции гидролиза в печени. Ацетилсалициловая кислота подвергается быстрому гидролизу с образованием активного метаболита - салициловой кислоты.

Распределение

Ацетилсалициловая и салициловая кислоты интенсивно распределяются в тканях; они проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в молоке матери.

При терапевтической концентрации около 90% салициловой кислоты связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм и выведение

Ацетилсалициловая кислота интенсивно метаболизируется в печени.

Выводится, главным образом, с мочой в виде салициловой кислоты и конъюгатов с глюкуроновой кислотой, а также в виде салицил-мочевой и гентезовой кислоты.

Т_1/2 составляет 15-20 мин для ацетилсалициловой кислоты и 2-4 ч - для салициловой кислоты.

Препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Препарат Упсарин Упса противопоказан в I и III триместрах беременности.

Применение во II триместре беременности - с осторожностью, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.

Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Противопоказан в детском возрасте.

Перед началом лечения необходимо проведение тщательного гинекологического и эндокринологического обследования, включая анатомию таза. У пациенток с обструкцией маточных труб Мерионал может применяться только в случае проведения вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо исключить первичную яичниковую недостаточность. Необходимо провести тщательное обследование для исключения ранней беременности. Пациентки в позднем репродуктивном возрасте имеют повышенную предрасположенность к эндометриальной карциноме, а также большую частоту ановуляторных нарушений.

У пациенток с патологическими маточными кровотечениями или другими признаками эндометриальных патологий необходимо проведение тщательного диагностического обследования. Также необходимо провести оценку фертильности партнера.

Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение при нарушениях функции щитовидной железы или коры надпочечников, гиперпролактинемии различной этиологии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

Результатом лечения может явиться наступление многоплодной беременности. В случае возникновения признаков гиперстимуляции яичников (боль в животе и пальпируемые врачом или определяемые УЗИ, увеличенные образования в низу живота) лечение прекращают (чаще развивается у женщин с синдромом поликистозных яичников).

В период терапии обязателен ежедневный гормональный контроль и УЗИ развивающихся фолликулов (реакция яичников может оцениваться по цервикальному индексу).

Если концентрация эстрогена в моче достигает 540 нмоль (150 мкг)/24 ч или концентрация 17β-эстрадиола в плазме достигает 3000 пмоль/л (800 пг/мл) или наблюдается чрезмерное повышение данных значений, то возникает повышенный риск гиперстимуляции яичников, и лечение Мерионалом необходимо немедленно остановить, а применение чХГ отменить.

В случае возникновения синдрома гиперстимуляции яичников вводить овуляторную дозу ХГЧ противопоказано!

В случае наступления беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и наблюдаться в течение длительного времени, являясь угрозой для жизни пациентки.

Вероятно развитие тромбоэмболических осложнений. Внутрисосудистые тромбозы и эмболии, развивающиеся в артериях и венах, могут приводить к уменьшению притока крови к жизненно важным органам и конечностям.

Осложнением этого может быть венозный тромбофлебит, легочная эмболия, инфаркт легкого, инсульт, и тромбоз артерий, приводящий к потере конечности.

В период лечения у мужчин с высокой концентрацией в крови ФСГ менотропины неэффективны.

При применении препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, при острых респираторных заболеваниях, вызванных вирусными инфекциями, существует риск развития синдрома Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с острым развитием печеночной недостаточности). Симптомами синдрома Рейе являются продолжительная рвота, острая энцефалопатия, увеличение печени.

Ацетилсалициловая кислота уменьшает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При длительном применении препарата следует периодически проводить общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь, контролировать функциональное состояние печени.

Перед хирургическим вмешательством, для уменьшения кровоточивости в ходе операции и в постоперационном периоде, следует отменить прием препарата за 5-7 дней и поставить в известность врача.

Пациентам, соблюдающим бессолевую или низкосолевую диету, следует учитывать, что каждая таблетка препарата содержит 388.5 мг (16.9 мэкв) натрия.

Препарат Упсарин Упса содержит аспартам, который является производным фенилаланина, что представляет опасность для пациентов с фенилкетонурией.

Фармакодинамическое

Совместное применение Мерионала с другими препаратами, используемыми для стимуляции овуляции (например, чХГ, кломифен) может усиливать реакцию фолликулов.

При совместном применении с агонистами ГнРГ может потребоваться увеличение дозы менотропина.

Фармацевтическое

Мерионал не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце.

Ацетилсалициловая кислота усиливает токсичность метотрексата, эффекты опиоидных анальгетиков, других НПВС, пероральных гипогликемических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов, сульфаниламидов (в т.ч. ко-тримоксазола), трийодтиронина.

Ацетилсалициловая кислота снижает токсичность урикозурических препаратов (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств и диуретиков (спиронолактон, фуросемид).

ГКС, этанол и этанолсодержащие препараты увеличивают повреждающее действие ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку ЖКТ, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов и препаратов лития в плазме крови.

Антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и ухудшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

Симптомы: синдром гиперстимуляции яичников (увеличение яичников, боли в низу живота, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, олигурия, асцит, гидроторакс, гемоперитонеум, гемоконцентрация, одышка), многоплодная беременность, тромбоэмболические осложнения.

Лечение состоит из 3 этапов: первый этап направлен на снижение концентрации гормонов в крови и предупреждения развития тромбоэмболических осложнений (пневмония, острая почечная недостаточность), заключается он во в/в введении небольших количеств альбумина (с постоянным контролем концентрации электролитов в крови и гематокрита). Второй этап начинается после стабилизации состояния больной и должен привести к снижению содержания жидкости в полостях организма, для чего в/в вводят небольшие количества гипертонического раствора натрия хлорида и альбумина. Третий этап имеет целью предупредить развитие отека легких, связанного с массивным поступлением жидкости из полостей организма в сосудистое русло, и включает использование диуретиков (при постоянном контроле гематокрита и концентрации электролитов в плазме).

Симптомы: в начальной стадии отравления развиваются симптомы возбуждения ЦНС, головокружение, сильная головная боль, снижение остроты слуха, нарушение зрения, тошнота, рвота, учащение дыхания. Позже наступает угнетение сознания вплоть до комы, дыхательная недостаточность, нарушения водно-электролитного обмена.

Лечение: пациента необходимо госпитализировать, вызвать рвоту или сделать промывание желудка, назначить активированный уголь и слабительное средство; контролировать показатели кислотно-щелочного баланса. Применяют симптоматическое лечение; в случаях тяжелой интоксикации возможно применение гемодиализа.