Мерионал и Окавакс

У женщин

• ановуляция при неэффективности терапии кломифеном;
• контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, таких как оплодотворение in vitro, внутри фаллопиевый перенос гаметы, внутрифаллопиевый перенос зигот.

У мужчин

• стимуляция сперматогенеза при врожденном или приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме в комбинации с препаратом человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

• профилактика ветряной оспы с 12 месячного возраста у лиц, не болевших ветряной оспой и не привитых ранее;
• вакцинация особо показана лицам из группы высокого риска (см. раздел «Особые указания») и лицам, пребывающим в закрытых коллективах (медицинские стационары, общежития, интернаты, воинские части и т.п.);
• экстренная профилактика ветряной оспы у ранее не болевших и не привитых лиц, а также лиц из группы высокого риска, непосредственно контактировавших с больными ветряной оспой (члены семьи, врачи, средний и младший медицинский персонал; лица, вовлеченные в уход за пациентом).

Лечение препаратом Мерионал следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Применяется в/м или п/к. Раствор готовится непосредственно перед инъекцией с использованием прилагаемого растворителя. В 1 мл растворителя можно растворить содержимое 5 флаконов.

Дозы приводятся по ФСГ.

Женщинам при ановуляции препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут в течение первых 7 дней цикла у менструирующих женщин. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Созревание фолликулов наступает обычно в течение лечебного цикла продолжительностью 7-12 дней. При отсутствии реакции яичников на введение ежедневная доза препарата может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 ME.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводят 5000-10 000 ME чХГ, повышающего содержание ЛГ и стимулирующего выброс зрелой яйцеклетки. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

При наличии овуляции и отсутствии наступления беременности лечение может быть повторено в течение 2 циклов. При отсутствии адекватного ответа на терапию в течение 4 недель от ее начала препарат следует отменить и начать новый курс с более высокой начальной дозой.

При стимуляции "суперовуляции" (при проведении вспомогательных репродуктивных технологий) препарат применяют ежедневно в дозе 150-225 МЕ/сут, начиная со 2 или 3 дня цикла. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ. Дозу подбирают в соответствии с реакцией пациентки. Максимальная суточная доза обычно не превышает 450 ME. Адекватное созревание фолликулов обычно наступает на 10 день лечения (в интервале от 5 до 25 дней).

Спустя 24-48 ч после последней инъекции Мерионала необходимо сделать инъекцию 5000-10 000 ME чХГ для стимулирования созревания фолликулов. У пациенток, применяющих агонист ГнРГ для подавления гонадотропной активности гипофиза, применение Мерионала начинают приблизительно через две недели после начала лечения агонистом ГнРГ и продолжают применение обоих препаратов до достижения адекватного развития фолликулов. Например, после двух недель применения агониста ГнРГ вводят Мерионал в дозе 150-225 ME в течение 7 дней. Затем дозу корректируют в соответствии с реакцией яичников пациентки. Корректировка дозы должна проводиться не чаще, чем 1 раз в 2 дня и не более чем на 150 ME.

Опыт применения вспомогательных репродуктивных технологий показывает, что степень успеха лечения остается стабильной в течение первых четырех попыток и затем постепенно снижается.

При ановуляции, вызванной тяжелой недостаточностью ЛГ и ФСГ, лечение может быть начато в любой момент, так как у таких пациенток наблюдается аменорея и очень низкая эндогенная концентрация эстрогена.

Препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Если дозу необходима увеличить, подбор дозы следует проводить предпочтительно через 7-14 дней и желательно о увеличением на 150 ME. Продолжительность стимуляции в одном цикле может достигать 5 недель.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводится 5000-10 000 ME чХГ. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

В этом случае может понадобиться лютеиновая поддержка, так как недостаток веществ с лютеотропной активностью (ЛГ/чХГ) после овуляции может привести к преждевременной деградации желтого тела.

Мужчинам с целью стимуляции сперматогенеза вводят по 1-2 тыс. ME чХГ 2-3 раза в неделю до нормализации концентрации тестостерона в крови. Затем вводят Мерионал по 75-150 ME 2-3 раза в неделю, по меньшей мере, в течение 3 месяцев до появления каких-либо улучшений сперматогенеза. Имеющийся клинический опыт показывает, что для достижения сперматогенеза лечение может продолжаться в течение 18 месяцев.

Препарат вводят однократно подкожно в область дельтовидной мышцы плеча. Запрещается вводить препарат внутривенно!

Непосредственно перед прививкой пробку флакона с вакциной обрабатывают спиртом и, путем прокола стерильным шприцом, вносят 0.7 мл прилагаемого растворителя (вода для инъекций).

Так как вакцинный вирус является светочувствительным, разведение вакцины осуществляют в условиях, исключающих воздействие прямого солнечного света.

Время полного растворения лиофилизата - не более 2 мин при температуре 20°С.

После разведения содержимое флакона должно быть тщательно осмотрено.

Восстановленная вакцина должна представлять собой бесцветную прозрачную или слегка беловатую жидкость без посторонних включений.

Вакцина не должна использоваться в случае обнаружения посторонних включений или других отклонений внешнего вида от нормы.

Не подвергать воздействию прямого света до и после разведения, т.к. вакцина чувствительна к свету и быстро им инактивируется.

В 0.5 мл разведенной вакцины содержится 1 доза препарата.

Перед введением вакцины убедитесь, что игла не попала в кровеносный сосуд.

Разведенная вакцина хранению не подлежит.

При экстренной профилактике ветряной оспы препарат используется в той же дозе, он должен вводиться не позднее 72 ч после контакта с источником инфекции.

• опухоли гипоталамо-гипофизарной области;
• гиперпролактинемия;
• заболевания надпочечников и щитовидной железы;
• органические поражения ЦНС, например, опухоли гипофиза;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату.

Для женщин

• первичная яичниковая недостаточность;
• персистирующее увеличение яичников, киста яичников (не обусловленные наличием синдрома поликистозных яичников);
• синдром поликистозных яичников;
• аномалии развития половых органов (несовместимые с нормальным протеканием беременности);
• миома матки;
• метроррагия (невыясненной этиологии);
• эстрогензависимые опухоли (рак яичников, рак матки, рак молочной железы);
• первичная недостаточность яичников;
• беременность;
• период лактации.

Для мужчин

• рак предстательной железы;
• опухоль яичек;
• андрогензависимые опухоли.

С осторожностью следует назначать препарат при наличии факторов риска тромбоэмболии, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжелая степень ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) или при тромбофилии, так как в этом случае существует повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии в процессе или после лечения гонадотропинами. В этом случае польза от лечения гонадотропинами должна превосходить риск от их применения.

• анафилактическая реакция на данную вакцину или любой из ее компонентов в анамнезе;
• сильная реакция или поствакцинальное осложнение на предыдущее введение данной вакцины;
• беременность;
• первичный иммунодефицит при уровне лейкоцитов менее 1200 кл/мкл;
• вторичный иммунодефицит при уровне лейкоцитов менее 1200 кл/мкл (например, острый миелолейкоз, Т-клеточный лейкоз или злокачественная лимфома - по причине риска клинических симптомов и предполагаемому отсутствию роста титра антител вследствие фоновой патологии или химиотерапии по поводу данных заболеваний).

Вакцинация временно противопоказана следующим категориям пациентов:

• лицам с повышенной температурой тела (от 37.5 °С и выше, аксиллярно) - до нормализации температуры и клинической картины;
• лицам с острым заболеванием - до истечения 2-4 недель с момента выздоровления, а при нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и др. - до нормализации температуры. При тяжелых острых заболеваниях нервной системы (напр., менингококковый менингит) до истечения более длительного срока (до 6 мес. с начала болезни) после стабилизации остаточных изменений;
• при обострении хронического заболевания - до наступления полной или максимально достижимой ремиссии, в т.ч. на фоне поддерживающего лечения (кроме иммуносупрессивного);
• при предстоящей плановой хирургической операции - в течение месяца до даты операции. 7) Проведение иммуносупрессивной терапии (см. раздел «Особые указания»).

С осторожностью:

При решения вопроса о вакцинации лиц следующих групп следует принимать во внимание их общее состояние здоровья и данные физикального осмотра:

• пациенты с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек, печени;
• пациенты с гематологическими заболеваниями;
• пациенты, у которых в течение двух дней перед какой-либо предыдущей иммунизацией имели место фебрилитет или симптомы аллергической реакции (например, сыпь);
• пациенты с судорожным синдромом в анамнезе;
• пациенты, страдающие заболеваниями, сопровождающимися нарушением функции иммунной системы;
• пациенты, в отношении которых есть подозрение на наличие аллергии к каким-либо компонентам вакцины.

Неблагоприятные побочные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (> 1/10); частые (от ≥ 1/100 до ≤ 1/10); нечастые (от ≥1/1000 до ≤1/100); редкие (от ≥1/10 000 до ≤ 1/1000); очень редкие (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, гастроинтестинальный синдром, включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальные спазмы и вздутие.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - легкий и умеренный синдром гиперстимуляции яичников; нечасто - тяжелый синдром гиперстимуляции яичников; редко - перекрут яичников, осложнение синдрома гиперстимуляции яичников.

Аллергические реакции: очень редко - легкие эритема, сыпь или отечность лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - тромбоэмболическая болезнь, обычно ассоциированная с тяжелым синдромом гиперстимуляции яичников.

Местные реакции: очень часто - тяжелые и легкие реакции в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтеки, припухлость и/или раздражение).

Кроме того, могут возникнуть следующие побочные реакции: масталгия, значительное увеличение выведения эстрогенов с мочой, боли в низу живота, увеличение яичников в размере, гиповолемия, сгущение крови, водно-электролитные нарушения, асцит, гидроторакс, лихорадка, артралгия, олигурия, снижение АД, увеличение массы тела, гемоперитонеум, многоплодная беременность.

У мужчин, использующих комбинацию Мерионала с препаратом чХГ, сообщается о таких побочных эффектах, как набухание грудных желез, акне и увеличение массы тела. Эти эффекты по большей части вызваны чХГ.

Изредка при приеме похожих препаратов наблюдалось абдоминальное свертывание крови (кровь сворачивается в сосудах), что также может возникнуть при приеме Мерионала.

Местные реакции.

В месте введения редко могут возникать покраснение, отек и уплотнение, самостоятельно проходящие в течение нескольких дней. Общие реакции.

Иногда (в 0.1%-5% случаев ) у здоровых детей и взрослых через 1-3 нед. после вакцинации отмечаются повышение температуры тела и сыпь. Данные симптомы обычно самостоятельно исчезают в течение нескольких дней. В редких случаях могут развиваться симптомы анафилактоидной реакции (например, крапивница, диспноэ, отек губ, отек гортани). В редких случаях непосредственно после вакцинации и в течение 24 ч после нее могут развиваться другие реакции гиперчувствительности, такие как сыпь, зуд или повышение температуры тела. В исключительно редких случаях (частота 1:1 000 000) в период от нескольких дней до трех недель после вакцинации может развиться идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. При вакцинации лиц из группы высокого риска через 14-30 дней после вакцинации могут наблюдаться папулезная и/или везикулезная сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела. Подобная реакция наблюдается приблизительно у 20% привитых с острым лимфолейкозом. Вакцинация лиц из групп высокого риска может впоследствии приводить к развитию у них опоясывающего герпеса, однако частота его возникновения равна или ниже частоты данного заболевания у непривитых лиц, перенесших ветряную оспу.

Препарат человеческого менопаузного гонадотропина (чМГ) высокой степени очистки. Относится к группе менотропинов. Соотношение биологической активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) составляет 1:1. Препарат получают из мочи женщин в постменопаузе.

Специфические рецепторы к гонадотропинам присутствуют только в тканях половых органов. В яичниках ЛГ связывается с рецепторами на поверхности тека-клеток и желтого тела, а также с гранулезными клетками больших фолликулов. ФСГ связывается с рецепторами на поверхности гранулезных клеток небольших фолликулов в яичниках и клеток Сертоли в яичках.

Рецепторы к ЛГ и ФСГ связаны с аденилатциклазой посредством гуанин-нуклеотид-связывающего регуляторного белка (Gs-белка). Повышение внутриклеточного цАМФ вызывает увеличение количества митохондриального энзиматического комплекса, который путем окисления расщепляет боковые цепи холестерола; данная реакция является лимитирующей стадией в процессе превращения холестерола в прегненалон. Хотя механизм стимулирования гаметогенеза гонадотропинами неизвестен, он также осуществляется с участием циклического АМФ.

Вакцина индуцирует специфический гуморальный и клеточный иммунитет, подавляющий размножение вируса ветряной оспы, и, тем самым, предотвращая развитие заболевания. Сероконверсия после однократной вакцинации наблюдается в более 90% случаев. Стойкий поствакцинальный иммунитет, как полагают, сохраняется в течение многих лет.

Всасывание

После однократного п/к и в/м введения в дозе 225 ME время достижения C_max препарата в плазме составляет 17.9 и 27.5 ч, соответственно. После многократного применения (150 ME ежедневно в течение 7 дней) время достижения C_max препарата в плазме составляет 8.0 ч для п/к и 9.0 ч для в/м введения.

При однократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 8.5 и 7.8 мМЕ/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 15.0 мМЕ/мл и 12.5 мМЕ/мл, соответственно.

AUC при однократном п/к и в/м введении составляет в среднем 726.2 мМЕ×ч/мл и 656.1 мМЕ×ч/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении AUC составляет в среднем 622.7 мМЕ×ч/мл и 546.2 мМЕ×ч/мл, соответственно.

Биодоступность препарата при п/к введении выше, чем при в/м введении.

Выведение

T_1/2 ФСГ при многократном введении составляет приблизительно 11-13 ч.

Препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Вакцинация противопоказана в период беременности.

Решение о вакцинации в период лактации должно приниматься врачом с учетом соотношения предполагаемой пользы и возможного риска. По данным клинического исследования, при вакцинации у 12 серонегативных кормящих матерей, в грудном молоке не было обнаружено следов вируса, содержащегося в вакцине; все дети остались серонегативными.

Противопоказан в детском возрасте.

Перед началом лечения необходимо проведение тщательного гинекологического и эндокринологического обследования, включая анатомию таза. У пациенток с обструкцией маточных труб Мерионал может применяться только в случае проведения вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо исключить первичную яичниковую недостаточность. Необходимо провести тщательное обследование для исключения ранней беременности. Пациентки в позднем репродуктивном возрасте имеют повышенную предрасположенность к эндометриальной карциноме, а также большую частоту ановуляторных нарушений.

У пациенток с патологическими маточными кровотечениями или другими признаками эндометриальных патологий необходимо проведение тщательного диагностического обследования. Также необходимо провести оценку фертильности партнера.

Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение при нарушениях функции щитовидной железы или коры надпочечников, гиперпролактинемии различной этиологии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

Результатом лечения может явиться наступление многоплодной беременности. В случае возникновения признаков гиперстимуляции яичников (боль в животе и пальпируемые врачом или определяемые УЗИ, увеличенные образования в низу живота) лечение прекращают (чаще развивается у женщин с синдромом поликистозных яичников).

В период терапии обязателен ежедневный гормональный контроль и УЗИ развивающихся фолликулов (реакция яичников может оцениваться по цервикальному индексу).

Если концентрация эстрогена в моче достигает 540 нмоль (150 мкг)/24 ч или концентрация 17β-эстрадиола в плазме достигает 3000 пмоль/л (800 пг/мл) или наблюдается чрезмерное повышение данных значений, то возникает повышенный риск гиперстимуляции яичников, и лечение Мерионалом необходимо немедленно остановить, а применение чХГ отменить.

В случае возникновения синдрома гиперстимуляции яичников вводить овуляторную дозу ХГЧ противопоказано!

В случае наступления беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и наблюдаться в течение длительного времени, являясь угрозой для жизни пациентки.

Вероятно развитие тромбоэмболических осложнений. Внутрисосудистые тромбозы и эмболии, развивающиеся в артериях и венах, могут приводить к уменьшению притока крови к жизненно важным органам и конечностям.

Осложнением этого может быть венозный тромбофлебит, легочная эмболия, инфаркт легкого, инсульт, и тромбоз артерий, приводящий к потере конечности.

В период лечения у мужчин с высокой концентрацией в крови ФСГ менотропины неэффективны.

1. Как и при других инъекциях, процедура вакцинации предусматривает необходимость наличия всех лекарственных средств и инструментов для купирования возможной анафилактической реакции. Вакцинированный должен оставаться под наблюдением медицинского работника в течение 30 мин после прививки.

Вакцинированному рекомендуется воздержаться от психических и физических нагрузок в день вакцинации и на следующий день, а также не загрязнять место инъекции. Родители провакцинированного ребенка должны получить те же инструкции.

2. При вакцинации больных острым лимфолейкозом должны быть соблюдены следующие условия:

1) Ремиссия длительностью не менее 3 месяцев;

2) Количество лимфоцитов не менее 500/мм³;

3) Положительные реакции в тесте на гиперчувствительность замедленного типа с

использованием туберкулина, динитрохлоробензола или фитогемагглютинина (РНА, 5 мкг/0.1 мл);

4) Отмена химиотерапии (за исключением 6-меркаптопурина) в течение не менее 1 недели перед иммунизацией и 1 недели после иммунизации;

5) Время иммунизации не совпадаете периодом усиления терапии по поводу лейкоза или иной терапии, обладающей иммуносупрессивным действием, такой как лучевая терапия. Даже при несоблюдении названных выше условий (кроме случаев выраженного снижения иммунного статуса, в частности, при количестве лимфоцитов менее 500/мм³) вакцина может быть введена в качестве меры экстренной профилактики в случае, когда пациент с лейкозом имел контакт с больным ветряной оспой.

Клинические данные показывают, что в таких обстоятельствах тяжесть естественной инфекции намного выше, чем возможные побочные эффекты вакцины. В таких случаях вакцина должна вводиться в срок до 72 часов после контакта.

3. Вакцинация пациентов с солидными опухолями должна проводиться только при условии ингибирования роста опухоли в результате химиотерапии или оперативного вмешательства. Условия, описанные для пациентов с лейкозом, также относятся и к пациентам из данной группы.

4. Вакцинация пациентов, получающих АКТГ или кортикостероиды по поводу нефроза или тяжелого бронхита должна проводиться при условии стабилизации клинического состояния. В случаях подозрения на вторичный иммунодефицит (см. «Противопоказания»), вызванный медикаментозной терапией, перед введением вакцины следует провести тесты на гиперчувствительность замедленного типа (см п. 2.3) данного раздела).

5. Поскольку у пожилых лиц физиологические функции организма снижены, следует тщательно оценивать их состояние здоровья перед вакцинацией.

6. Женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от беременности в течение 1 мес перед вакцинацией и 2 мес после вакцинации.

Фармакодинамическое

Совместное применение Мерионала с другими препаратами, используемыми для стимуляции овуляции (например, чХГ, кломифен) может усиливать реакцию фолликулов.

При совместном применении с агонистами ГнРГ может потребоваться увеличение дозы менотропина.

Фармацевтическое

Мерионал не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце.

Переливание компонентов крови и ведение иммуноглобулинов

Вакцина может быть неэффективной у пациентов, получающих переливания компонентов крови или препараты иммуноглобулина, поскольку вакцинный вирус может быть нейтрализован антителами к вирусу Varicella Zoster. Вакцинация таких пациентов должна быть отложена на срок не менее 3 мес. с момента последнего получения иммуноглобулина или компонентов крови. У пациентов, получающих высокодозную терапию иммуноглобулинами (200 мг/кг и более), например, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре или болезни Кавасаки, вакцинация должна быть отложена на срок не менее 6 мес. с момента окончания иммуноглобулиновой терапии.

Если в течение 14 дней после введения Окавакса был введен иммуноглобулин человека, вакцинация может оказаться неэффективной. Такие пациенты должны быть привиты повторно не ранее, чем через 3 мес. после предшествовавшей вакцинации.

Другие живые вакцины

Лицам, получившим прививки живыми вакцинами (полиовакцина, коревая, паротитная, краснушная, БЦЖ, вакцина против желтой лихорадки), вакцинацию Окаваксом следует проводить не ранее, чем через 4 недели спустя.

Инактивированные вакцины

За исключением антирабической вакцины, разрешено одновременное применение Окавакса и инактивированных вакцин национального календаря профилактических прививок и календаря прививок по эпидемическим показаниям, при условии их введения разными шприцами в разные участки тела.

Симптомы: синдром гиперстимуляции яичников (увеличение яичников, боли в низу живота, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, олигурия, асцит, гидроторакс, гемоперитонеум, гемоконцентрация, одышка), многоплодная беременность, тромбоэмболические осложнения.

Лечение состоит из 3 этапов: первый этап направлен на снижение концентрации гормонов в крови и предупреждения развития тромбоэмболических осложнений (пневмония, острая почечная недостаточность), заключается он во в/в введении небольших количеств альбумина (с постоянным контролем концентрации электролитов в крови и гематокрита). Второй этап начинается после стабилизации состояния больной и должен привести к снижению содержания жидкости в полостях организма, для чего в/в вводят небольшие количества гипертонического раствора натрия хлорида и альбумина. Третий этап имеет целью предупредить развитие отека легких, связанного с массивным поступлением жидкости из полостей организма в сосудистое русло, и включает использование диуретиков (при постоянном контроле гематокрита и концентрации электролитов в плазме).