Мерионал и Персантин

У женщин

• ановуляция при неэффективности терапии кломифеном;
• контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, таких как оплодотворение in vitro, внутри фаллопиевый перенос гаметы, внутрифаллопиевый перенос зигот.

У мужчин

• стимуляция сперматогенеза при врожденном или приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме в комбинации с препаратом человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

Вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах или в виде монотерапии при непереносимости ацетилсалициловой кислоты); дисциркуляторная энцефалопатия; первичная и вторичная профилактика ИБС, особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты (для дозы 75 мг); профилактика артериальных и венозных тромбозов и их осложнений; в качестве дополнения к пероральным антикоагулянтам непрямого действия для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений после замены сердечного клапана; профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности; нарушения микроциркуляции любого типа (в составе комплексной терапии); в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ (для дозы 25 мг).

Лечение препаратом Мерионал следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Применяется в/м или п/к. Раствор готовится непосредственно перед инъекцией с использованием прилагаемого растворителя. В 1 мл растворителя можно растворить содержимое 5 флаконов.

Дозы приводятся по ФСГ.

Женщинам при ановуляции препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут в течение первых 7 дней цикла у менструирующих женщин. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Созревание фолликулов наступает обычно в течение лечебного цикла продолжительностью 7-12 дней. При отсутствии реакции яичников на введение ежедневная доза препарата может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 ME.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводят 5000-10 000 ME чХГ, повышающего содержание ЛГ и стимулирующего выброс зрелой яйцеклетки. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

При наличии овуляции и отсутствии наступления беременности лечение может быть повторено в течение 2 циклов. При отсутствии адекватного ответа на терапию в течение 4 недель от ее начала препарат следует отменить и начать новый курс с более высокой начальной дозой.

При стимуляции "суперовуляции" (при проведении вспомогательных репродуктивных технологий) препарат применяют ежедневно в дозе 150-225 МЕ/сут, начиная со 2 или 3 дня цикла. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ. Дозу подбирают в соответствии с реакцией пациентки. Максимальная суточная доза обычно не превышает 450 ME. Адекватное созревание фолликулов обычно наступает на 10 день лечения (в интервале от 5 до 25 дней).

Спустя 24-48 ч после последней инъекции Мерионала необходимо сделать инъекцию 5000-10 000 ME чХГ для стимулирования созревания фолликулов. У пациенток, применяющих агонист ГнРГ для подавления гонадотропной активности гипофиза, применение Мерионала начинают приблизительно через две недели после начала лечения агонистом ГнРГ и продолжают применение обоих препаратов до достижения адекватного развития фолликулов. Например, после двух недель применения агониста ГнРГ вводят Мерионал в дозе 150-225 ME в течение 7 дней. Затем дозу корректируют в соответствии с реакцией яичников пациентки. Корректировка дозы должна проводиться не чаще, чем 1 раз в 2 дня и не более чем на 150 ME.

Опыт применения вспомогательных репродуктивных технологий показывает, что степень успеха лечения остается стабильной в течение первых четырех попыток и затем постепенно снижается.

При ановуляции, вызванной тяжелой недостаточностью ЛГ и ФСГ, лечение может быть начато в любой момент, так как у таких пациенток наблюдается аменорея и очень низкая эндогенная концентрация эстрогена.

Препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Если дозу необходима увеличить, подбор дозы следует проводить предпочтительно через 7-14 дней и желательно о увеличением на 150 ME. Продолжительность стимуляции в одном цикле может достигать 5 недель.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводится 5000-10 000 ME чХГ. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

В этом случае может понадобиться лютеиновая поддержка, так как недостаток веществ с лютеотропной активностью (ЛГ/чХГ) после овуляции может привести к преждевременной деградации желтого тела.

Мужчинам с целью стимуляции сперматогенеза вводят по 1-2 тыс. ME чХГ 2-3 раза в неделю до нормализации концентрации тестостерона в крови. Затем вводят Мерионал по 75-150 ME 2-3 раза в неделю, по меньшей мере, в течение 3 месяцев до появления каких-либо улучшений сперматогенеза. Имеющийся клинический опыт показывает, что для достижения сперматогенеза лечение может продолжаться в течение 18 месяцев.

• опухоли гипоталамо-гипофизарной области;
• гиперпролактинемия;
• заболевания надпочечников и щитовидной железы;
• органические поражения ЦНС, например, опухоли гипофиза;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату.

Для женщин

• первичная яичниковая недостаточность;
• персистирующее увеличение яичников, киста яичников (не обусловленные наличием синдрома поликистозных яичников);
• синдром поликистозных яичников;
• аномалии развития половых органов (несовместимые с нормальным протеканием беременности);
• миома матки;
• метроррагия (невыясненной этиологии);
• эстрогензависимые опухоли (рак яичников, рак матки, рак молочной железы);
• первичная недостаточность яичников;
• беременность;
• период лактации.

Для мужчин

• рак предстательной железы;
• опухоль яичек;
• андрогензависимые опухоли.

С осторожностью следует назначать препарат при наличии факторов риска тромбоэмболии, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжелая степень ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) или при тромбофилии, так как в этом случае существует повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии в процессе или после лечения гонадотропинами. В этом случае польза от лечения гонадотропинами должна превосходить риск от их применения.

Повышенная чувствительность к дипиридамолу; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий; субаортальный стеноз; декомпенсированная сердечная недостаточность; выраженная артериальная гипотензия; тяжелая артериальная гипертензия; тяжелые нарушения сердечного ритма; ХОБЛ; декомпенсированная почечная недостаточность; печеночная недостаточность; геморрагические диатезы; заболевания со склонностью к кровотечениям (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

Неблагоприятные побочные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (> 1/10); частые (от ≥ 1/100 до ≤ 1/10); нечастые (от ≥1/1000 до ≤1/100); редкие (от ≥1/10 000 до ≤ 1/1000); очень редкие (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, гастроинтестинальный синдром, включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальные спазмы и вздутие.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - легкий и умеренный синдром гиперстимуляции яичников; нечасто - тяжелый синдром гиперстимуляции яичников; редко - перекрут яичников, осложнение синдрома гиперстимуляции яичников.

Аллергические реакции: очень редко - легкие эритема, сыпь или отечность лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - тромбоэмболическая болезнь, обычно ассоциированная с тяжелым синдромом гиперстимуляции яичников.

Местные реакции: очень часто - тяжелые и легкие реакции в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтеки, припухлость и/или раздражение).

Кроме того, могут возникнуть следующие побочные реакции: масталгия, значительное увеличение выведения эстрогенов с мочой, боли в низу живота, увеличение яичников в размере, гиповолемия, сгущение крови, водно-электролитные нарушения, асцит, гидроторакс, лихорадка, артралгия, олигурия, снижение АД, увеличение массы тела, гемоперитонеум, многоплодная беременность.

У мужчин, использующих комбинацию Мерионала с препаратом чХГ, сообщается о таких побочных эффектах, как набухание грудных желез, акне и увеличение массы тела. Эти эффекты по большей части вызваны чХГ.

Изредка при приеме похожих препаратов наблюдалось абдоминальное свертывание крови (кровь сворачивается в сосудах), что также может возникнуть при приеме Мерионала.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, приливы, тахикардия (особенно при одновременном приеме вазодилататоров); синдром коронарного обкрадывания (при применении в дозе более 225 мг/сут); частота неизвестна - усиление симптомов ИБС, таких как стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, диарея, эпигастральная боль.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов, кровотечения; очень редко - повышенная кровоточивость после хирургических вмешательств.

Со стороны ЦНС: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: частота неизвестна - слабость, гиперемия кожи лица, артрит, миалгия, ринит.

Препарат человеческого менопаузного гонадотропина (чМГ) высокой степени очистки. Относится к группе менотропинов. Соотношение биологической активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) составляет 1:1. Препарат получают из мочи женщин в постменопаузе.

Специфические рецепторы к гонадотропинам присутствуют только в тканях половых органов. В яичниках ЛГ связывается с рецепторами на поверхности тека-клеток и желтого тела, а также с гранулезными клетками больших фолликулов. ФСГ связывается с рецепторами на поверхности гранулезных клеток небольших фолликулов в яичниках и клеток Сертоли в яичках.

Рецепторы к ЛГ и ФСГ связаны с аденилатциклазой посредством гуанин-нуклеотид-связывающего регуляторного белка (Gs-белка). Повышение внутриклеточного цАМФ вызывает увеличение количества митохондриального энзиматического комплекса, который путем окисления расщепляет боковые цепи холестерола; данная реакция является лимитирующей стадией в процессе превращения холестерола в прегненалон. Хотя механизм стимулирования гаметогенеза гонадотропинами неизвестен, он также осуществляется с участием циклического АМФ.

Антиагрегант, ангиопротектор, иммуномодулятор. Оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию.

Обладает сосудорасширяющим действием, понижает сопротивление резистивных коронарных сосудов (главным образом артериол), увеличивает объемную скорость коронарного кровотока. Способен уменьшать перфузию ишемизированных зон миокарда.

Механизм действия окончательно не выяснен. Полагают, что дипиридамол увеличивает содержание аденозина (нарушая его обратный захват), а также способствует повышению концентрации цАМФ вследствие ингибирования фермента ФДЭ.

Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа и интерферона гамма лейкоцитами крови in vitro. Повышает неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям.

Дипиридамол нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде. Улучшает микроциркуляцию в сетчатке глаза и почечных клубочках.

В неврологической практике используются такие фармакодинамические эффекты дипиридамола, как снижение тонуса мозговых сосудов и улучшение мозгового кровообращения. По данным ангиографических исследований, применение дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой способно замедлять прогрессирование атеросклероза.

В акушерской практике дипиридамол используют для улучшения плацентарного кровотока и предупреждения дистрофических изменений в плаценте, устранения гипоксию тканей плода и накопления в них гликогена.

Всасывание

После однократного п/к и в/м введения в дозе 225 ME время достижения C_max препарата в плазме составляет 17.9 и 27.5 ч, соответственно. После многократного применения (150 ME ежедневно в течение 7 дней) время достижения C_max препарата в плазме составляет 8.0 ч для п/к и 9.0 ч для в/м введения.

При однократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 8.5 и 7.8 мМЕ/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 15.0 мМЕ/мл и 12.5 мМЕ/мл, соответственно.

AUC при однократном п/к и в/м введении составляет в среднем 726.2 мМЕ×ч/мл и 656.1 мМЕ×ч/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении AUC составляет в среднем 622.7 мМЕ×ч/мл и 546.2 мМЕ×ч/мл, соответственно.

Биодоступность препарата при п/к введении выше, чем при в/м введении.

Выведение

T_1/2 ФСГ при многократном введении составляет приблизительно 11-13 ч.

После приема внутрь дипиридамол полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 75 мин. Связывание с белками плазмы высокое.

T_1/2 в терминальной фазе составляет 10-12 ч.

Метаболизируется в печени и выводится с желчью главным образом в виде глюкуронидов. Выведение может замедляться вследствие энтерогепатической рециркуляции. В небольшом количестве выводится с мочой.

Препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказан в детском возрасте.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью назначают пациентам пожилого возраста из-за риска развития ортостатической гипотензии.

Коррекция режима дозирования не требуется.

Перед началом лечения необходимо проведение тщательного гинекологического и эндокринологического обследования, включая анатомию таза. У пациенток с обструкцией маточных труб Мерионал может применяться только в случае проведения вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо исключить первичную яичниковую недостаточность. Необходимо провести тщательное обследование для исключения ранней беременности. Пациентки в позднем репродуктивном возрасте имеют повышенную предрасположенность к эндометриальной карциноме, а также большую частоту ановуляторных нарушений.

У пациенток с патологическими маточными кровотечениями или другими признаками эндометриальных патологий необходимо проведение тщательного диагностического обследования. Также необходимо провести оценку фертильности партнера.

Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение при нарушениях функции щитовидной железы или коры надпочечников, гиперпролактинемии различной этиологии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

Результатом лечения может явиться наступление многоплодной беременности. В случае возникновения признаков гиперстимуляции яичников (боль в животе и пальпируемые врачом или определяемые УЗИ, увеличенные образования в низу живота) лечение прекращают (чаще развивается у женщин с синдромом поликистозных яичников).

В период терапии обязателен ежедневный гормональный контроль и УЗИ развивающихся фолликулов (реакция яичников может оцениваться по цервикальному индексу).

Если концентрация эстрогена в моче достигает 540 нмоль (150 мкг)/24 ч или концентрация 17β-эстрадиола в плазме достигает 3000 пмоль/л (800 пг/мл) или наблюдается чрезмерное повышение данных значений, то возникает повышенный риск гиперстимуляции яичников, и лечение Мерионалом необходимо немедленно остановить, а применение чХГ отменить.

В случае возникновения синдрома гиперстимуляции яичников вводить овуляторную дозу ХГЧ противопоказано!

В случае наступления беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и наблюдаться в течение длительного времени, являясь угрозой для жизни пациентки.

Вероятно развитие тромбоэмболических осложнений. Внутрисосудистые тромбозы и эмболии, развивающиеся в артериях и венах, могут приводить к уменьшению притока крови к жизненно важным органам и конечностям.

Осложнением этого может быть венозный тромбофлебит, легочная эмболия, инфаркт легкого, инсульт, и тромбоз артерий, приводящий к потере конечности.

В период лечения у мужчин с высокой концентрацией в крови ФСГ менотропины неэффективны.

С осторожностью применять у пациентов с артериальной гипотензией, недавно перенесенным инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью.

Имеются данные о том, что при в/в введении дипиридамола возможно неравномерное перераспределение кровотока в коронарных сосудах и развитие синдрома обкрадывания, сопровождающегося усугублением симптомов стенокардии (в т.ч. депрессией сегмента ST на ЭКГ). В связи с этим пациентам, постоянно принимающим дипиридамол перорально, нельзя дополнительно назначать его внутривенно.

Фармакодинамическое

Совместное применение Мерионала с другими препаратами, используемыми для стимуляции овуляции (например, чХГ, кломифен) может усиливать реакцию фолликулов.

При совместном применении с агонистами ГнРГ может потребоваться увеличение дозы менотропина.

Фармацевтическое

Мерионал не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце.

При одновременном применении средств, которые снижают кислотность содержимого желудка (антацидов, блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов (в т.ч. циметидина), ингибиторов протонового насоса (в т.ч. омепразола) может уменьшаться биодоступность дипиридамола.

При одновременном применении с антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие дипиридамола.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами описаны случаи брадикардии и асистолии при применении дипиридамола у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы.

При одновременном применении с аденозином усиливается действие аденозина.

При одновременном применении с добутамином возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии.

Ксантиновые производные (кофе, чай, производные теофиллина) могут ослаблять сосудорасширяющее действие дипиридамола.

Дипиридамол усиливает действие гипотензивных препаратов.

Дипиридамол ослабляет свойства ингибиторов холинэстеразы, что может приводить к усугублению течения миастении gravis.

Цефалоспорины усиливают антитромбическое действие дипиридамола.

Симптомы: синдром гиперстимуляции яичников (увеличение яичников, боли в низу живота, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, олигурия, асцит, гидроторакс, гемоперитонеум, гемоконцентрация, одышка), многоплодная беременность, тромбоэмболические осложнения.

Лечение состоит из 3 этапов: первый этап направлен на снижение концентрации гормонов в крови и предупреждения развития тромбоэмболических осложнений (пневмония, острая почечная недостаточность), заключается он во в/в введении небольших количеств альбумина (с постоянным контролем концентрации электролитов в крови и гематокрита). Второй этап начинается после стабилизации состояния больной и должен привести к снижению содержания жидкости в полостях организма, для чего в/в вводят небольшие количества гипертонического раствора натрия хлорида и альбумина. Третий этап имеет целью предупредить развитие отека легких, связанного с массивным поступлением жидкости из полостей организма в сосудистое русло, и включает использование диуретиков (при постоянном контроле гематокрита и концентрации электролитов в плазме).